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レット症候群におけるマルチスケール精神病態の構成的理解

公募研究

研究領域マルチスケール精神病態の構成的理解
研究課題/領域番号 19H05211
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

辻村 啓太  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (60588474)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード遺伝子発現解析 / 発達障害 / エピジェネティクス / レット症候群 / iPS細胞 / 神経回路 / MECP2
研究開始時の研究の概要

MECP2遺伝子変異は、レット症候群を引き起こすだけでなく、種々の精神疾患の発症にも深く関与する。これらのMECP2変異から精神疾患に至る病態機序が解明されれば、より広範な精神疾患の病態の理解につながる可能性が高い。しかしながら、MECP2変異により精神疾患の発症に繋がるマルチスケールな精神病態は不明である。本研究計画では研究代表者がこれまで明らかにしてきた分子-神経細胞基盤を基に、患者由来iPSC・脳オルガノイドを用いてヒトとの種間相同性・差異を比較検討しながら、レット症候群における分子・細胞階層からより上位の神経回路・行動階層の変容を引き起こすマルチスケール病態の解明を目指す。

研究実績の概要

MECP2遺伝子の変異は、自閉スペクトラム症を高頻度に伴うレット症候群を引き起こすだけでなく、種々の精神疾患の発症にも深く関与する。これらのMECP2変異から精神疾患に至る病態の全容が解明されれば、より広範な精神疾患の病態の理解につながる可能性が高い。しかしながら、MECP2変異(機能不全)により精神疾患の発症に繋がるマルチスケールな精神病態は不明である。申請者は最近世界に先駆け、MeCP2が特定miRNAのプロセシングを促進することを発見し、病態に深く関与する標的因子miRNAとしてmiR-199aを同定した(Tsujimura et al., Cell Rep., 2015)。さらに申請者はMeCP2がmiR-199aのプロセシングを起点として、神経機能に極めて重要な細胞内シグナル伝達経路群を制御することを見出しており、MeCP2による神経機能制御における分子基盤を解明しつつある。本研究は独自に樹立したレット症候群患者iPS細胞[iPSC]・iPSC由来脳オルガノイド、および患者モデルマウスを用いて、申請者がこれまで明らかにしてきた分子基盤を基に、ヒトとの種間相同性・異種性を検証しつつ、マルチスケール精神病態の構成的理解を目指した。本研究支援によりiPS細胞由来脳オルガノイドを培養するための研究環境の整備を進めた。整備した研究環境によりレット症候群患者由来iPS細胞から脳オルガノイドを誘導することができ表現型の解析を実施した。脳オルガノイドの電気生理学的解析の実験系を確立した。また、モデルマウスの脳体積等を評価するため、MRIによる評価系を立ち上げた。本研究の過程でレット症候群患者家族会及び、MECP2重複症候群家族会と連携することができ、MRI研究のための患者のリクルート体制を構築することができた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Hideyuki Nakashima, Keita Tsujimura, Koichiro Irie, Takuya Imamura, Cleber A Trujillo, Masataka Ishiizu, Masahiro Uesaka, Miao Pan, Hirofumi Noguchi, Tomoko Andoh-Noda, Hideyuki Okano, Alysson R Muotri, Nakashima Kinichi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Regulation of neuronal development by Rett syndrome causative gene MeCP22021

    • 著者名/発表者名
      Keita Tsujimura
    • 学会等名
      The 14th Annual Meeting for Japanese Developmental Neuroscientists Korea Japan Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 治療法開発とMRI研究2021

    • 著者名/発表者名
      辻村啓太
    • 学会等名
      2021レット症候群とMECP2重複症候群合同シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 発達障害の脳細胞系譜病態と神経幹細胞運命決定機構2021

    • 著者名/発表者名
      辻村啓太
    • 学会等名
      若手新分野創成ワークショップ 脳を知り、疾患を理解する
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of functional neural circuit development by Rett syndrome causative factor MeCP22021

    • 著者名/発表者名
      Keita Tsujimura
    • 学会等名
      The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society 第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Rett症候群における神経回路病態の解明と治療法開発2020

    • 著者名/発表者名
      辻村啓太
    • 学会等名
      「2020レット症候群とMECP2重複症候群合同」シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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