公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究は、精神疾患発病脆弱性に関わる“ストレス感受性”の制御機構を分子-細胞-回路-行動の多階層アプローチにより検討することで、ストレス性精神疾患の構成的理解につなげることである。遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスで見出している分子階層における変容が上位階層（細胞、回路、行動）に及ぼす直接的な影響について検討する。また、ストレス脆弱性やうつ様行動を示すマウスに対して、各階層に介入することでストレスレ耐性の獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発する。このような多階層からのアプローチにより、ストレス性精神疾患の構成的理解ならびに新たな治療法の確立につなげる。
本研究の目的は、精神疾患発病脆弱性に関わるストレス感受性の制御機構を分子-細胞-回路-行動の多階層アプローチにより検討することで、ストレス性精神疾患の構成的理解につなげることである。具体的には、独自に確立した遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスで見出している分子階層におけるエピジェネティクス変容が上位階層（細胞、回路、行動）に及ぼす直接的な影響について検討する。エピゲノム編集技術、遺伝子操作、神経活動操作等により各階層を操作し、その上下位の階層における変容を抽出する。また、ストレス脆弱性やうつ様行動を示すマウスに対して、各階層に介入することでストレスレジリエンスの獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発する。ストレス感受性マウスのCamk2bゲノム領域におけるエピジェネティクス修飾異常を見出した。一方、ストレスレジリエンスモデルにおいて、CaMKIIbの活性亢進を認めた。Camk2b遺伝子過剰発現マウスはストレスレジリエンスを、逆にCamk2b遺伝子ノックアウトマウスはストレス感受性が増大することを確認し、CaMKIIbのストレス感受性制御に対する役割が明らかとなった。さらにCamk2b遺伝子上のDNAメチル化レベルが慢性ストレス負荷によって変化することを見出した。細胞レベルの解析では、ストレス感受性群とCamk2bノックダウンマウスにおいて、AMPA受容体のシナプス膜上への移行が低下していることを見出した。さらに、Camk2b遺伝子のエピゲノム修飾による遺伝子発現増大を可能とするシステムを用いて、遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスの腹側海馬におけるカルシウム・カルモデュリン依存性キナーゼIIβ遺伝子(Camk2b)の役割を検討した。その結果、エピゲノム編集操作によってCamk2bの発現を増大させたマウスはストレスレジリエンスを獲得した。本研究により、エピゲノム修飾と行動変容との直接的な因果関係をはじめて証明できた。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Sci Rep
巻: 27 号: 1 ページ: 2296-2296
10.1038/s41598-021-81758-8
Brain Behav Immun
巻: 87 ページ: 831-839
10.1016/j.bbi.2020.03.018
JournalofPsychiatricResearch
巻: 117 ページ: 92-99
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