免疫異常の記憶から捉える精神疾患の階層的理解

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 19H05219
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学 (2020); 神戸大学 (2019)
• 研究代表者: 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2020年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ミクログリア / 統合失調症 / 精神疾患 / シナプス / エピジェネティックス

研究開始時の研究の概要

大脳皮質感覚野に着目し、各発達期において免疫異常の履歴をもつマウスのエピジェネティックな変化および遺伝子発現の変化を、DNAメチル化に対する検証およびミクログリア特異的遺伝子発現解析法を用いて明らかにし、成熟過程のミクログリアを２光子顕微鏡による機能イメージングと相関づける。続いて、この免疫履歴をもつマウスに対して拘束ストレスを付加し、誘導されるミクログリアの機能変化を検出し、その後表出する遺伝子異常と結びつける。さらにミクログリアの機能変化によって引き起こされる表現型の差異を、特にミクログリアによるシナプス修飾・血液脳関門の透過性制御に着目して、２光子顕微鏡で可視化することで明らかにする。

研究実績の概要

本研究ではミクログリアによる精神疾患の関与を解明する研究を行った。ミクログリアはこれまで成熟期においてシナプスなどの恒常性を維持する働きがあることがわかっている。近年全身炎症などが精神症状に寄与することが知られているが、この全身炎症に伴ってミクログリアが血管にCCL5-CCR5のシグナルによって遊走し、炎症早期はCldn5を発現することによって血液脳関門(BBB)の透過性に保護的に作用すること炎症後期においてはCD68を発現することによって、BBBの透過性を増加させることを明らかにした。これによってBBBを介した精神疾患の治療戦略を組み立てることができるようになった。さらに妊娠中のマウスに炎症を引き起こすことで児の自閉症を引き起こすことが知られているが、この際に増加するサイトカインプロファイルを明らかにし、ミクログリアの成熟を促すマーカーの変化を伴うこと、さらにこの極性が行動異常と相関することから、ミクログリアの動態の極性を誘導することで、その生理機能を損なうことを明らかにした。また２Ｈｉｔ論理で統合失調症様症状を発症するモデルマウスの創出に成功し、このマウスにおけるミクログリアのエピゲノム変化が成熟期の発現分子変化およびシナプスに対する作用を変化させることを長期生体イメージングを用いて明らかにし、さらにこのエピゲノムの変化がストレスによって行動異常をもたらす分子基盤及び神経回路基盤を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] UNSW(オーストラリア)
• [雑誌論文] Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a new therapeutic target. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Okada T, Kato D, Nomura Y, Obata N, Quan X, Morinaga A, Yano H, Guo Z, Aoyama Y, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Matoba O, Takiguchi T, Mizobuchi S and Wake H*.
  • 雑誌名: Science Advances. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • 雑誌名: Nature 巻: 586 号: 7829 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki、Lee Philip R.、Tachibana Yoshihisa、Ono Riho、Sugio Shouta、Tsuji Yukio、Tanaka Yasuyo H.、Tanaka Yasuhiro R.、Masamizu Yoshito、Hira Riichiro、Moorhouse Andrew J.、Tamamaki Nobuaki、Ikenaka Kazuhiro、Matsukawa Noriyuki、Fields R. Douglas、Nabekura Junichi、Matsuzaki Masanori
  • 雑誌名: Glia 巻: 68 号: 1 ページ: 193-210
  • DOI: 10.1002/glia.23713
  • NAID: 120006775953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5816-5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • NAID: 120006786954
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activity-Dependent Myelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1190 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_4
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral splint ameliorates tic symptoms in patients with tourette syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Jumpei、Tachibana Yoshihisa、Akiyama Shigehisa、Kato Takafumi、Taniguchi Aya、Nakajima Yoshiaki、Shimoda Mao、Wake Hiroaki、Kano Yukiko、Takada Masahiko、Nambu Atsushi、Yoshida Atsushi
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 10 ページ: 1577-1578
  • DOI: 10.1002/mds.27819
  • NAID: 120006799316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vivo Two-Photon Imaging of Microglial Synapse Contacts (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Ikegami Ako、Horiuchi Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_20
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological Implications of Microglia-Synapse Interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Kato Daisuke、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_6
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglia: Lifelong modulator of neural circuits (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Ako、Haruwaka Koichiro、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 3 号: 3 ページ: 173-180
  • DOI: 10.1111/neup.12560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳免疫細胞ミクログリアの生理機能と病態への寄与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological and pathological roles of creative destruction in the CNS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki WAKE
  • 学会等名: Neuro2020
• [学会発表] 神経細胞の計測・操作一体型顕微鏡の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: Neuro2020
• [学会発表] 解き明かされる環境依存的可変型ミクログリアの生理機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] グリア細胞の生体内での挙動について (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 日本臨床視覚生理学会
  • 招待講演