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トランスオミクスによる精神病態分子基盤の特徴量抽出

公募研究

研究領域マルチスケール精神病態の構成的理解
研究課題/領域番号 19H05220
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

片山 雄太  九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70725085)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード自閉症 / CHD8 / モデル動物 / ASD / トランスオミクス / 動物モデル
研究開始時の研究の概要

自閉スペクトラム症(ASD)はコミュニケーション障害や行動の限局性を特徴とする発達障害であり、1%を越える高い有病率から近年特に注目を集める精神疾患の1つである。本研究では申請者が作製した信頼性の高いASDモデルあるCHD8変異マウスをモデル動物として、遺伝子発現やタンパク質について網羅的な解析をおこなうことでASDに特徴的な脳内変化の同定を目指す。さらに同定された脳内変化からASDの発症メカニズムを推定し、動物モデルを用いて検証実験をおこなうことでASDの理解を深めることを目的とする。

研究実績の概要

自閉スペクトラム症(ASD)はコミュニケーション障害や行動の限局性を特徴とする発達障害であり、1%を越える高い有病率から近年特に注目を集める精神疾患の1つである。CHD8はASD患者で最も変異率の高い遺伝子の一つとして注目を集めているが、申請者はマウスに同様の遺伝子変異を導入することでASD様の行動異常を再現したモデルマウスを作製し、そのASD発症メカニズムについて報告した。本研究はCHD8ヘテロ欠損マウスをASDモデルマウスとして用いて、ASDの原因遺伝子から分子レベルの変化、そして行動異常に至る各階層でヒトASD患者の病態をマルチスケールに解析することでASDの発症メカニズムの解明を目指した。
2020年度は以前から解析を進めていたオリゴデンドロサイトにおけるCHD8のヘテロ欠損が自閉症の原因となることを明らかにした研究を学術誌に報告し受理された [Kawamura, Katayama et al., Hum. Mol. Genet. 29: 1274-1291 (2020)]。さらにオリゴデンドロサイトでCHD8をヘテロ欠損したマウスの脳構造と機能への影響をfMRIを用いて検証した成果を報告した [Kawamura et al., Mol. Brain 13: 160 (2020)]。また、CHD8は小脳顆粒細胞の分化に重要な役割を担っていることを発見し、CHD8の遺伝子変異はマウスの小脳発生が障害されることで運動機能に影響することを報告した [Kawamura, Katayama et al., Cell reports 35: 108932 (2021)]。これらの結果から、CHD8の遺伝子異常によるASDの発症にはオリゴデンドロサイトの機能障害が関わることが明らかになったが、マウスの表現型からオリゴデンドロサイト以外の細胞種もASDの病態に関わることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] The autism-associated protein CHD8 is required for cerebellar development and motor function2021

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Kakegawa Wataru、Ino Daisuke、Nishiyama Masaaki、Yuzaki Michisuke、Nakayama Keiichi I.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 35 号: 1 ページ: 108932-108932

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108932

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The autism-related protein CHD8 contributes to the stemness and differentiation of mouse hematopoietic stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Nita Akihiro、Muto Yoshiharu、Katayama Yuta、Matsumoto Akinobu、Nishiyama Masaaki、Nakayama Keiichi I.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 34 号: 5 ページ: 108688-108688

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108688

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: - 号: 8 ページ: 1274-1291

    • DOI

      10.1093/hmg/ddaa036

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain2020

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Atsuki、Abe Yoshifumi、Seki Fumiko、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Takata Norio、Tanaka Kenji F.、Okano Hideyuki、Nakayama Keiichi I.
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 13 号: 1 ページ: 160-160

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00699-x

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] クロマチンリモデリング障害によって発症するASDの分子病態2021

    • 著者名/発表者名
      片山 雄太
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] CHD8変異マウスにおけるASD発症メカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      片山 雄太
    • 学会等名
      第49回日本神経精神薬理学会(JSNP2019)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CHD8変異マウスを用いた自閉症発症メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      片山 雄太, 川村 敦生, 中山 敬一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction by Chd8 mutation shapes core autistic phenotypes in mice2019

    • 著者名/発表者名
      川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、阿部 欣史、関 布美子、高田 則雄、田中 謙二、徳岡 広太、植田 禎史、宮田 麻理子、伊佐 正、岡野 栄之、宮川 剛、林 朗子、中山 敬一
    • 学会等名
      新学術領域(マルチスケール精神病態の構成的理解)、第2回領域会議
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与2019

    • 著者名/発表者名
      川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、阿部 欣史、関 布美子、高田 則雄、田中 謙二、徳岡 広太、植田 禎史、宮田 麻理子、伊佐 正、岡野 栄之、宮川 剛、林 朗子、中山 敬一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に寄与する2019

    • 著者名/発表者名
      仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の遺伝子変異によるASD発症の分子基盤の解明2019

    • 著者名/発表者名
      白石 大智, 片山 雄太, 西山 正章, 真柳 浩太, 神田 大輔, 浦 聖恵, 鯨井 智也, 胡桃坂 仁志, 中山 敬一
    • 学会等名
      新学術領域(マルチスケール脳)第二回領域会議
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の機能異常によるASD発症の分子基盤の解明2019

    • 著者名/発表者名
      白石 大智, 片山 雄太, 中山 敬一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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