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精神疾患におけるシナプスmRNAグアニン四重鎖の機能解明

公募研究

研究領域マルチスケール精神病態の構成的理解
研究課題/領域番号 19H05221
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関熊本大学

研究代表者

塩田 倫史  熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (00374950)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワードグアニン四重鎖 / 神経機能 / mRNA / ストレス顆粒 / 精神疾患 / 認知障害 / シナプスmRNA
研究開始時の研究の概要

研究代表者は、特殊な核酸構造体である「グアニン四重鎖」を形成し、シナプス機能維持のために必要なタンパク質をコードするmRNA群、つまり「シナプスmRNAグアニン四重鎖」を多数同定し、グアニン四重鎖の形状変化によってそれらのシナプスへの輸送や翻訳効率が制御されることを見出した。しかしながら、mRNAグアニン四重鎖構造異常による脳機能への影響については未だ明らかにされていない。そこで本研究では、「精神疾患の認知障害」とシナプスmRNA輸送・翻訳において重要な役割を担う「シナプスmRNAグアニン四重鎖」の因果関係を個体レベルで解明することを目的とする。

研究実績の概要

本研究は、「精神疾患の認知障害」とシナプスmRNA輸送・翻訳において重要な役割を担う「RNAグアニン四重鎖」の因果関係を解明することを目的とした。研究代表者は、未だ生物学的機能が不明である「グアニン四重鎖」に着目し研究を行っている。グアニン四重鎖はグアニンが豊富な配列領域でDNA・RNAが形成する特殊な核酸高次構造のひとつである。研究代表者は、精神疾患モデルマウスを用いた解析で、グアニン四重鎖の構造異常が精神障害を引き起こすことを明らかにした (Shioda et al., Nat. Med. 2018) 。しかしながら、mRNAグアニン四重鎖と「精神疾患の認知障害」との関連性は未だ明らかにされていない。本研究では、グアニン四重鎖を形成し、神経機能維持のために必要なタンパク質をコードするmRNA群、つまり「神経細胞におけるグアニン四重鎖形成mRNA」を多数同定することができた。さらに、それらの中で特に神経機能に重要な役割を担うmRNAを特定し、そのmRNAで形成されるグアニン四重鎖の高次構造を明らかにした。そして、グアニン四重鎖の形状変化によってそのRNA動態が制御されることを見出した。さらに、神経細胞に高発現する新たなグアニン四重鎖結合タンパク質を同定した。そのタンパク質はストレス顆粒の形成に重要であり、神経細胞死に関与することが本研究により明らかになった。この新規グアニン四重鎖結合タンパク質はRNA代謝に影響を与え神経細胞死を誘導する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2021 2020 2019 2017

すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 4件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Potential roles of G-quadruplex structures in RNA granules for physiological and pathological phase separation2021

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: mvab018 号: 5 ページ: 527-533

    • DOI

      10.1093/jb/mvab018

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Ikenoshita Susumu、Kawakubo Kosuke、Kawasaki Moe、Usuki Shingo、Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Kugoh Hiroyuki、Ishii Kazuhiro、Matsuura Tohru、Nanba Eiji、Sugiyama Hiroshi、Fukunaga Kohji、Shioda Norifumi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 号: 3

    • DOI

      10.1126/sciadv.abd9440

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cav3.1 t‐type calcium channel is critical for cell proliferation and survival in newly generated cells of the adult hippocampus2021

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Yu Mengze、Xu Jing、Sakimura Kenji、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Acta Physiologica

      巻: e13613 号: 1

    • DOI

      10.1111/apha.13613

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of FXS-A9 panel with a single human X chromosome from fragile X syndrome-associated individual2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Shioda Nofirifumi、Maeta Shoya、Nanba Eiji、Kugoh Hiroyuki
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research

      巻: 398 号: 2 ページ: 112419-112419

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2020.112419

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A newly identified NES sequence present in spastin regulates its subcellular localization and microtubule severing activity2021

    • 著者名/発表者名
      Sakoe Kumi、Shioda Norifumi、Matsuura Tohru
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research

      巻: 1868 号: 1 ページ: 118862-118862

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2020.118862

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor2020

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 15 ページ: 5525-5525

    • DOI

      10.3390/ijms21155525

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fatty acid binding protein 3 enhances the spreading and toxicity of a-synuclein in mouse brain.2020

    • 著者名/発表者名
      Yabuki Y, Matsuo K, Kawahata I, Fukui N, Mizobata T, Kawata Y, Owada Y, Shioda N, Fukunaga K.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: - 号: 6 ページ: 2230-2230

    • DOI

      10.3390/ijms21062230

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification and immunohistochemical characterization of G-quadruplexes in mouse brain.2020

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu S, Imai Y, Yabuki Y, Ikenoshita S, Takeuchi M, Kashiwagi H, Tanoue Y, Fukuda T, Shioda N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: in press 号: 1 ページ: 67-74

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.01.145

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacological prospects of G-quadruplexes for neurological diseases using porphyrins.2020

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu S, Yabuki Y, Ikenoshita S, Wada T, Shioda N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: - 号: 1 ページ: 51-55

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.01.054

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid can ameliorate language dysfunction of patients with ATR-X syndrome.2019

    • 著者名/発表者名
      Wada T, Suzuki S, Shioda N.
    • 雑誌名

      Congenit Anom.

      巻: - 号: 5 ページ: 147-148

    • DOI

      10.1111/cga.12365

    • NAID

      50014579011

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 新たな神経疾患治療ターゲット~グアニン四重鎖~2019

    • 著者名/発表者名
      Shioda N, Yabuki Y, Asamitsu S.
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 154 号: 6 ページ: 294-300

    • DOI

      10.1254/fpj.154.294

    • NAID

      130007754373

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Switching Off Cancer-Causing Telomerase Using Small Molecules.2019

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu S., Shioda N, Sugiyama H.
    • 雑誌名

      Cell Chem Biol.

      巻: 26 号: 8 ページ: 1045-1047

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2019.08.001

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Perspectives for Applying G-Quadruplex Structures in Neurobiology and Neuropharmacology.2019

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu S., Takeuchi M., Ikenoshita S., Imai Y., Kashiwagi H. and Shioda N.
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 20 号: 12 ページ: 2884-2884

    • DOI

      10.3390/ijms20122884

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alzheimer's disease therapeutic candidate SAK3 is an enhancer of T-type calcium channels2019

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Kohji、Izumi Hisanao、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Shioda Norifumi、Han Feng
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 139 号: 2 ページ: 51-58

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.11.014

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dopamine D2L receptor-interacting proteins regulate dopaminergic signaling.2017

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci.

      巻: pii: S1347-8613 号: 2 ページ: 30171-30178

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2017.10.002

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] DNA・RNA 高次構造を標的とした神経疾患の病態解明と創薬研究2021

    • 著者名/発表者名
      塩田 倫史
    • 学会等名
      第30回 神経行動薬理若手研究者の集い
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 脳神経におけるDNA・RNA 高次構造の機能解明2021

    • 著者名/発表者名
      塩田 倫史
    • 学会等名
      三融会・武田神経科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳神経におけるグアニン四重鎖の機能解明を目指して2020

    • 著者名/発表者名
      塩田 倫史
    • 学会等名
      Chem for研究会(Chemistry for Complex Processes in Cells)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的にした神経疾患治療薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史、朝光 世煌、池ノ下 侑、矢吹 悌、福永浩司、杉山弘、和田敬仁
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会第5回年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的としたATR-X症候群の治療薬開発2019

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第64回大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グアニン四重鎖は神経発達に伴って動的に変化する2019

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] G-quadruplexes as a therapeutic target for ATR-X Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Norifumi Shioda
    • 学会等名
      19th International Workshop on Fragile X and other Neurodevelopmental Disorders
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] リピート結合剤2020

    • 発明者名
      杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
    • 権利者名
      杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2020-110752
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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