公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
精神疾患において、ストレス下における衝動性の増強は臨床上特に問題となるが、そのメカニズムは不明である。本申請は、神経回路が良く解明されヒトの行動実験にも応用可能な霊長類の眼球運動課題を用いてこの問いに答える。サルは嫌悪刺激を予測しつつ2者選択を行う。（１）情動処理を行う分界条床核と意思決定回路である大脳基底核出力部、セロトニン細胞がある背測縫線核の神経活動と自律神経反応・選択・衝動的行動との関連（２）当該脳領域における光遺伝学・薬理学的セロトニン操作による因果関係解析により、ストレス下の衝動的な認知・行動発現のメカニズムを、扁桃体→大脳基底核回路とそのセロトニン制御の変化として解明する。
ストレス等負の情動下の認知・行動の変化は、精神疾患患者においても大きな問題であるが、そのメカニズムは不明である。本申請は、ヒトの研究への橋渡しとして欠かせない霊長類を用い、神経回路が良く解明されヒトの行動実験にも応用可能である眼球運動課題を用いてこの問いに答える。意思決定の神経基盤である大脳皮質―基底核回路の出力部である黒質網様部は、上丘や視床など運動出力部位の抑制・脱抑制メカニズムにより出力を制御する。黒質網様部は情動情報処理を担う扁桃体・拡張扁桃体からの抑制性投射とセロトニンによる修飾を受ける。ストレス下認知・行動変化は、これら入力の変化による脱抑制機能の破綻の結果である可能性がある。まず、サルが嫌悪刺激を予測しつつ選択を行う眼球運動課題を開発し、背側縫線核（セロトニン細胞が多く存在）の課題関連発火と、ストレスレベルを反映する自律神経反応、選択行動や衝動的行動との関連を解析した。背側縫線核セロトニン細胞には、嫌悪刺激又は報酬に強く反応するものがあり、嫌悪刺激に強く反応するタイプは、高ストレス状態で課題を行っている際、発火頻度が高いほど報酬を得られる選択が起きた。セロトニンのストレスに対するレジリエンスへの関与を示唆する。この因果関係を検証するため、２頭のカニクイサルにセロトニン細胞選択的にチャネルロドプシンを発現するウイルスベクター（京都大学 永安一樹氏開発）を注入した。異なる報酬量を期待する眼球運動課題と、嫌悪刺激を予測しつつ選択を行う眼球運動課題において、背側縫線核セロトニン細胞・さらに投射先の黒質網様部と緻密部、腹側被蓋野の光操作を行った。いずれの領域も、反応時間に現れる刺激効果は、光照射のタイミング・コンテキスト依存的であり、高ストレス下でも行動を起こす際に顕著であった。神経活動の結果と合わせ、負の状況に負けない意思決定にセロトニンが重要であることを証明できた。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (2件)
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http://www3.kmu.ac.jp/psl2/
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