個体老化に伴う肝細胞クロマチンポテンシャル低下機構の解明と制御

• 研究領域: 遺伝子制御の基盤となるクロマチンポテンシャル
• 研究課題/領域番号: 19H05267
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鈴木 淳史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2020年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: 細胞・組織 / 遺伝子 / 老化

研究開始時の研究の概要

高い再生能をもつ肝臓は、個体老化によってその再生能が低下することが知られている。しかし、個体老化に伴う肝再生能の低下がどのような分子機構によって制御されているのかは未だよくわかっていない。そこで本研究では、個体老化に伴う肝再生能の低下を肝細胞に生じるクロマチンポテンシャルの低下として捉え、そのメカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

個体の老化に伴って組織・臓器の恒常的機能は低下し、損傷後の再生能も低下する。高い再生能をもつ肝臓も例外ではなく、老化によってその再生能が低下することが50年以上も前から知られている。しかし、個体老化に伴う肝再生能の低下がどういった分子機構によって制御されているのかは未だによくわかっていない。そこで本研究では、個体老化に伴う肝再生能の低下を肝細胞に生じるクロマチンポテンシャルの低下として捉え、そのメカニズムの解明から肝臓の再生原理究明や老化に伴う肝再生不全から生じる様々な肝疾患の発症機序解明、診断、治療法の開発に貢献したいと考えた。これまでに行った研究では、若齢マウスと老齢マウスの正常肝と再生肝から肝細胞を採取し、得られた肝細胞を用いてそれらのオープンクロマチン領域とトランスクリプトーム、並びに特定転写因子のDNA結合領域を解析可能な実験系を確立し、実際にそれらのデータを収集しつつある。現時点において予定サンプル数にはまだ到達していないことから、今後も引き続き解析を進め、全データが揃い次第、若齢マウス/老齢マウス間、並びにそれらの肝再生過程に見られる差を検証する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに行った研究では、若齢マウスと老齢マウスの正常肝と再生肝から肝細胞を採取し、得られた肝細胞を用いてそれらのオープンクロマチン領域とトランスクリプトーム、並びに特定転写因子のDNA結合領域を解析可能な実験系を確立し、実際にそれらのデータを収集しつつあることから、個体老化に伴う肝細胞クロマチンポテンシャル低下機構の解明と制御に向けておおむね順調に研究が進んでいるといえる。

今後の研究の推進方策

現時点において予定サンプル数にはまだ到達していないことから、今後も確立した実験系を用いて引き続き解析を進め、全データが揃い次第、若齢マウス/老齢マウス間、並びにそれらの肝再生過程に見られる差を検証する。

研究成果

• [国際共同研究] Universite catholique de Louvain/University of Liege(ベルギー)
• [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Induction of steatohepatitis and liver tumorigenesis by enforced Snail expression in hepatocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura, S. and Suzuki, A.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: in press 号: 6 ページ: 1271-1283
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zfp281 shapes the transcriptome of trophoblast stem cells and is essential for placental development (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiuchi, T., Ohishi, H., Sato, T., Kamimura, S., Yorino, M., Abe, S., Suzuki, A., Wakayama, T., Suyama, M., Sasaki, H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 27 号: 6 ページ: 1742-1754
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New high-throughput screen identifies compounds that reduce viability specifically in liver cancer cells that express high levels of SALL4 by inhibiting oxidative phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tan, J.L., Li, F., Yeo, J.Z., Yong, K.J., Bassal, M.A., Ng, G.H., Lee, M.Y., Leong, C.Y., Tan, H.K., Wu, C.S., Liu, B.H., Chan, T.H., Tan, Z.H., Chan, Y.S., Wang, S., Lim, Z.H., Toh, T.B., Hooi, L., Low, K.N., Ma, S., Kong, N.R., Stein, A.J., Wu, Y., Thangavelu, M.T., Suzuki, A., et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 157 号: 6 ページ: 1615-1629
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Nanog reporter mice that distinguish pluripotent stem cells from unipotent primordial germ cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terada M, Kawamata M, Kimura R, Sekiya S, Nagamatsu G, Hayashi K, Horisawa K, Suzuki A.
  • 雑誌名: Genesis 巻: 57 号: 11-12
  • DOI: 10.1002/dvg.23334
  • 査読あり
• [学会発表] Trans-omic analysis for metabolic remodeling during liver regeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Horisawa, K., Miura, S., Izumi, Y., Bamba, T., Suzuki, A.
  • 学会等名: The 29th Hot Spring Harbor International Symposium “Cutting Edge of Technical Innovations in Trans-Omics”
  • 国際学会
• [学会発表] Direct reprogramming to hepatic and intestinal lineages (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A.
  • 学会等名: International Symposium: Principles of pluripotent stem cells underlying plant vitality
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 部分肝切除後の肝再生に伴う代謝変動のメタボローム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀澤健一，三浦静，鈴木淳史
  • 学会等名: 新学術領域研究「クロマチン潜在能」第1回クロマチン潜在能ワークショップ
• [学会発表] 肝細胞へのダイレクトリプログラミングを阻害する転写因子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 従野雅義，堀澤健一，鈴木淳史
  • 学会等名: 新学術領域研究「クロマチン潜在能」第1回クロマチン潜在能ワークショップ
• [学会発表] 肝再生の制御機構と肝再生不全に基づく疾患の発症機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 新学術領域研究「クロマチン潜在能」第2回領域会議
• [学会発表] Generation of induced intestinal stem and progenitor cells by direct lineage reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A.
  • 学会等名: The Copenhagen Bioscience Conference on Intestinal Organoids - from stem cells to metabolism and microbiome interactions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞の作製 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲田浩気，鈴木淳史
  • 学会等名: PHILOSOPHY
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出と肝再生医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第31回JBICバイオ関連基盤技術研究会「肝疾患（NAFLD/NASH）と肝再生医療」
  • 招待講演
• [学会発表] 由来の異なる組織由来iHep細胞における遺伝子発現の比較解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿美弥子，堀澤健一，村山僚，鈴木淳史
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] CRISPR-Cas9の活性調節によるアレル選択的ゲノム編集法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川又理樹，木村亮太，鈴木淳史
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 転写因子が引き起こすエピジェネティックリモデリングと細胞運命転換 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html