| 研究領域 | ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05288
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
北之園 拓 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (50755981)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
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| キーワード | 有機化学 / 高分子 / ユビキチン / 重合 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ユビキチンのように分子量の小さいタンパク質に対しても汎用的に応用可能な方法として、本研究課題では鋳型ポリマー法の確立を目指す。タンパク質表面の化学的性質に対応するように複数の官能基を導入したモノマーを用い、タンパク質表面上での自己配列を利用したランダム共重合によって合成する。合成された高分子鎖はタンパク質表面全体と相互作用することが期待され、ユビキチン選択的な分子認識能を付与することが可能である。更に鋳型ポリマーの概念を用いて他のタンパク質残基は反応させずにユビキチン表面残基を選択的にラベル化する方法へ応用を図る。
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| 研究実績の概要 |
N-イソプロピルアクリルアミドを母骨格として、同じモノマー比率にて各種重合法を試したところゲル、ナノ粒子、粉末状のポリマーが得られた。ゲルは粘性の高さから実用向きではなく、ナノ粒子はタンパク質吸着能の再現性が悪い一方、RAFT重合によって平均分子量・分子量分布を制御したポリマーは実用性とユビキチン認識能の両立に寄与すると考えられた。また機能性モノマーがどの程度、認識能の向上に寄与するのか設計における指針を確立すべく、ウシ血清アルブミン(BSA)の結合サイトに結合することが知られている小分子を構造中に含んだ機能性モノマーの合成・ライブラリー化を進めた。ユビキチンを標的とする機能性モノマーの合成も同時に進めた。特に、indomethacinやauxinに代表されるようにインドール骨格もこれらタンパク質表面との親和性が指摘されていることから、各種インドール誘導体の合成も行った。ここでは「鍵と鍵穴」のようにあまりにも強い相互作用では使い勝手が悪くなってしまう虞もあり、創薬展開などで用いられているdivergent synthesis(多様化合成)の考え方に基づいて、不斉炭素を導入するなど構造のバリエーションを増やす方針とした。これら多様化合成の過程で、水中でのみ高立体選択的な反応が実現できる新しい触媒反応を見出しており、論文発表を行った。これまでに報告例のないシマントレンとインドール環を同時に含んだ化合物は、IR、ラマン活性という点を利用すれば生細胞中でのリアルタイムイメージングも可能になると想定され、ユビキチン研究の新たなツールとして活用できることが期待される。次に繋がるシーズが当初の想定以上に得られた一方、安定性や取り扱いなどの点で課題が残ったことから、構造最適化コストを減らすための大規模スクリーニング系の構築が今後の工夫として挙げられる。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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