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ケモテクノロジーを活用した脱ユビキチン化酵素USP8の作用機構の解明

公募研究

研究領域ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
研究課題/領域番号 19H05289
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京工業大学

研究代表者

福嶋 俊明  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワードユビキチン / エンドサイトーシス / クッシング病 / USP8 / 14-3-3 / メンブレントラフィック / ケモテクノロジー / STAM
研究開始時の研究の概要

脱ユビキチン化酵素の一つUSP8は、ユビキチン結合タンパク質STAMと複合体を形成し、細胞膜タンパク質の細胞内への取り込みや細胞膜へのリサイクリングを制御することが示唆されている。また、USP8の遺伝子変異は難治性疾患クッシング病の原因となることも知られている。本研究では、USP8-STAM結合阻害物質を開発し、これを活用して適時かつ選択的にUSP8-STAM複合体を乖離することにより、これまで解析が進んていなかった野生型USP8およびクッシング病を引き起こす変異型USP8の作用機構を分子レベルで解明する。

研究実績の概要

脱ユビキチン化酵素の一つubiquitin-specific protease 8(USP8)は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた膜タンパク質をエンドソームで脱ユビキチン化し、これらの細胞膜へのリサイクリングを促進する役割を果たすことが示唆されている。また、USP8の遺伝子変異は難治性疾患クッシング病の原因となることも知られている。しかし、野生型USP8がどのようなしくみでエンドソーム周辺で活性化するか、変異型USP8がどのようなしくみでクッシング病を引き起こすかは、不明である。本研究ではこれらのしくみを分子レベルで解明することを目的としている。
野生型USP8は、14-3-3タンパク質と結合することによって活性が抑制されることがこれまで知られていた。今年度の解析から、USP8の自己阻害ドメインとUSPドメインの分子内結合を14-3-3タンパク質が強めることが明らかとなり、この分子機構を介して、USP8の活性が抑制されることが明らかになった。USP8と14-3-3タンパク質の結合が何らかの機構によってエンドソーム周辺で解除され、USP8の活性が適切に制御されている可能性が考えられた。
一方、クッシング病を引き起こす変異型USP8についても作用機構を調べた。その結果、変異によってUSP8は14-3-3タンパク質と結合できなくなり、過剰な脱ユビキチン化活性を示すようになることが明らかとなった。このことから、USP8の過剰活性化が疾患発症機構の一部であり、USP8を阻害することがクッシング病の治療に有効である可能性が考えられた。さらに、USP8の遺伝子変異の影響をin vivoで検討するために、ゲノム編集技術を用いて、当該変異を有するマウスを作製することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Paris(フランス)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] コラーゲンの細胞内輸送の分子機構 -脱ユビキチン化酵素USP8による輸送制御-2020

    • 著者名/発表者名
      福嶋俊明、川口紘平
    • 雑誌名

      FRAGRANCE JOURNAL

      巻: 48 ページ: 10-15

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Nik‐related kinase is targeted for proteasomal degradation by the chaperone‐dependent ubiquitin ligase CHIP2020

    • 著者名/発表者名
      Naito Satomi、Fukushima Toshiaki、Endo Akinori、Denda Kimitoshi、Komada Masayuki
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: - 号: 11 ページ: 1778-1786

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13769

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] クッシング病の治療薬開発を目指したUSP8-STAM1複合体を作用点とするACTH分泌制御物質の開発2021

    • 著者名/発表者名
      福嶋俊明
    • 学会等名
      第6回橋渡し研究戦略的推進プログラムシンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] USP8-STAM1 deubiquitinating enzyme complex is a novel drug target for Cushing's disease2019

    • 著者名/発表者名
      Toshiaki Fukushima
    • 学会等名
      Targeted Protein Degradation Forum in Japan
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction2019

    • 著者名/発表者名
      柿原 慧遵、浅水 謙吾、遠藤 彬則、駒田 雅之、福嶋 俊明
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction2019

    • 著者名/発表者名
      Keijun Kakihara, Kengo Asamizu, Akinori Endo, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
    • 学会等名
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Constitutive formation of USP8-STAM1 complex plays an important role in the onset of Cushing’s disease2019

    • 著者名/発表者名
      Toshiaki Fukushima, Yuka Madoka, Akinori Endo, Kohei Kawaguchi, Saki Arakaki, Masayuki Komada
    • 学会等名
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Nrk prevents hyperplasia by modulating CK2-PTEN-Akt signaling pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Satomi Naito, Akinori Endo, Kimitoshi Denda, Yuka Madoka, Akira Kato, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
    • 学会等名
      The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室ホームページ

    • URL

      https://komada-lab.jimdofree.com/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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