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ケモテクノロジーを活用したプレエンプティヴ経路特異的Ubデコーダーの作動機構解明

公募研究

研究領域ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
研究課題/領域番号 19H05293
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京都立大学

研究代表者

川原 裕之  東京都立大学, 理学研究科, 教授 (70291151)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワードChemotechnology / Ubiquitin / UBA domain / Proteasome / Protein degradation / Preemptive / BAG6 / UBQLN / ユビキチン / ケモテクノロジー / タンパク質品質管理 / タンパク質分解 / E3リガーゼ / タンパク質の品質管理
研究開始時の研究の概要

本研究では、新合成タンパク質の品質管理をケモユビキチン研究のターゲットとしてとらえ、BAG6複合体の作動機構をケモテクノロジーの手法を駆使して解明する。特に、プレエンプティブ経路においてキーとなる幾つかのステップ:
1)凝集性不良膜タンパク質の峻別とポリユビキチン化
2)複数のBAG6会合ポリユビキチンデコーダーの使い分けとデコーダー特異的阻害薬の開発、
3)プロテアソーム依存的分解系へのターゲティングと制御、
これらが同一複合体上で逐次進行するBAG6複合体のユニークな特質に鑑み、各ステップを特異的に阻害する化合物スクリーニングを行うことを目指している。

研究実績の概要

BAG6は、リボソームから小胞体へのポリペプチド配送を監視するプレエンプティヴ品質管理を差配している。最近、我々は、BAG6には多くのユビキチンデコーダー(ユビキチン結合タンパク質)、並びにユビキチンリガーゼ群が会合していることを見出した。さらに、BAG6依存的タンパク質品質管理経路は、凝集性プリオンあるいは変異インスリン代謝の中核として機能することが、我々の最近の研究から判明しつつある(未発表)。本研究期間中、BAG6が中核となるプレエンプティヴ品質管理を標的に、神経変性疾患および糖尿病(1型、および2型)の克服に向けたユビキチン創薬への応用を目指して、その基礎となる多くの研究成果を公表することができた。
一昨年度、我々は、BAG6が低分子量GTPase群のユビキチン化と選択的分解に関わること(Takahashi et al., EMBO Rep., 2019)、障害ミトコンドリアの細胞内輸送に関与すること(Hayashishita et al., FEBS Open Bio., 2019)、心筋ミトコンドリアの恒常性維持に関わるG0S2の分解に関わること(Kamikubo et al., J. Biol. Chem., 2019)などを論文として公表した。また、グルコース輸送体GLUT4のインスリン依存性細胞内輸送に関与すること(Minami et al., Biol. Open., 2020)を昨年度に発表した。一方、細胞内に蓄積した構造不良タンパク質を特異的に認識する新規プローブTanGIBLEの開発に成功した。このように、我々の研究は当初の予想を超えた領域にまで進みつつある。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Cambridge/MRC(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Manchester(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] University of California/San Francisco(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] プレエンプティブ品質管理を介した膜タンパク質の選択的分解機構2020

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之、南 雪也、宮内 真帆、高橋 俊樹
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 92 号: 2 ページ: 247-252

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2020.920247

    • NAID

      40022245266

    • ISSN
      0037-1017
    • 年月日
      2020-04-25
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear accumulation of ZFP36L1 is cell cycle-dependent and determined by a C-terminal serine-rich cluster.2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuura, Y., Noguchi, A., Yokota, N., and Kawahara, H.
    • 雑誌名

      J. Biochem.

      巻: 168 号: 5 ページ: 477-489

    • DOI

      10.1093/jb/mvaa072

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BAG6 contributes glucose uptake by supporting the cell surface translocation of the glucose transporter GLUT4.2020

    • 著者名/発表者名
      Mimami, S., Yokota, N., and Kawahara, H.
    • 雑誌名

      Biol. Open.

      巻: 9 ページ: 477-489

    • DOI

      10.1242/bio.047324

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytoplasmic control of Rab family small GTPases through BAG62019

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Toshiki、Minami Setsuya、Tsuchiya Yugo、Tajima Kazu、Sakai Natsumi、Suga Kei、Hisanaga Shin‐ichi、Ohbayashi Norihiko、Fukuda Mitsunori、Kawahara Hiroyuki
    • 雑誌名

      EMBO reports

      巻: 20 号: 4

    • DOI

      10.15252/embr.201846794

    • NAID

      120007127921

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 22019

    • 著者名/発表者名
      Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.008544

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TAS-203, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, suppresses goblet cell hyperplasia and MUC5AC production in rodent models.2019

    • 著者名/発表者名
      Demizu, S., Asaka, M., Kawahara, H. and Sasaki, E.
    • 雑誌名

      Eur. J. Pharmacol.

      巻: 849 ページ: 22-29

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2019.01.068

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BAG6 deficiency induces mis-distribution of mitochondrial clusters under depolarization.2019

    • 著者名/発表者名
      Hayashishita, M., Kawahara, H., and Yokota N.
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio.

      巻: 9 号: 7 ページ: 1281-1291

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12677

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Possible new splicing mechanism via intronic ARE. “Forum: Challenge to resolve mysteries in the RNA-mediated regulation of gene expression.2020

    • 著者名/発表者名
      1.Matsuura, Y., Noguchi, A., Yokota, N., Fujita, K. Fukumura, K., Mayeda, A., and Kawahara, H.
    • 学会等名
      The 43rd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Cytoplasmic control of Rab family small GTPases through BAG6.2019

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, H., Minami, S., Takahashi, T.
    • 学会等名
      EMBO Workshop 2019 The ubiquitin system: Biology mechanisms and roles in disease
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulatory mechanism for localization of RNA binding protein ZFP36L1.2019

    • 著者名/発表者名
      Matsuura, Y., Noguchi, A., Yokota, N., Kawahara, H.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 不良ポリペプチドを強固に認識する新規プローブDOBLEの開発2019

    • 著者名/発表者名
      宮田宗太郎、川原裕之
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 低分子量Gタンパク質RhoAのユビキチン化を抑制する新規メカニズムの同定2019

    • 著者名/発表者名
      宮内真帆、川原裕之
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 膜タンパク質Ptc1の局在と安定性を規定するメカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      岡田直樹、川原裕之
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 生化学2020

    • 著者名/発表者名
      川原 裕之、南 雪也、宮内 真帆、高橋 俊樹
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 東京都立大学理学部生命科学科ホームページ

    • URL

      https://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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