HLA遺伝子の多様性にもとづくヤポネシア人進化の解明

• 研究領域: ゲノム配列を核としたヤポネシア人の起源と成立の解明
• 研究課題/領域番号: 19H05344
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: ヤポネシアゲノム / HLA / HLA遺伝子 / 古代ゲノム解析 / ヤポネシア人 / 集団遺伝学 / 多様性

研究開始時の研究の概要

ヒトの主要組織適合遺伝子複合体 (HLA)は免疫応答の入り口として自己と非自己の認識を担うとともに、ヒトにおける機能的遺伝子としては最も高度な多型を示す。この多型は自己免疫性疾患や感染症、さらには薬剤副作用と関連する遺伝要因として研究が進んでいる。さらに、その高度な多型性は個人識別、人類集団の起源や形成過程を探る遺伝マーカーとしても有益である。本研究ではHLA遺伝子の多型に注目し、ヤポネシア人成立までの感染症との戦いの歴史といった免疫学的な視点からもヤポネシア人の歴史を探ることを提案したい。

研究実績の概要

古代人のHLA遺伝子型を決定手法の確立
これまでに研究代表者が開発してきた NGSを用いたHLA遺伝子の解析手法を、バクテリアゲノムを多く含み、断片化が進んだ古代人DNAを対象にしたものに最適化するために、プローブデザインを再設計ならびにハイブリダイゼーションの条件を再検証した。DNAライブラリとプローブの比率を変更し、ハイブリの時間を2時間に短縮しても、一般的なヒトゲノムDNAのシークエンスキャプチャーであればオンターゲット率は85%に濃縮できるプロトコールとして最適化した。一方、含まれるヒトゲノムが微量の場合はそのオンターゲット率が15%程度の濃縮にとどまる結果となったが、HLAタイピングが可能なリード数を得ることができる条件であることを確認した。計画研究A02で解析が進められた縄文DNA、尻労安部サンプルを対象として上述のHLA遺伝子解析手法によるHLAタイピングを試みた。結果は良好で、縄文DNAサンプルであってもHLA型をクリニカルグレードとなる第4区域で決定することが可能であった。尻労安部のHLAアレル頻度はいずれの遺伝子においても日本列島人集団において10位以内となる高頻度のタイプであった。
現代人のHLA遺伝子解析
金沢大学で進めている、志賀町など能登地域を対象にしたゲノムコホートの住民DNAサンプルを対象に37のHLA遺伝子ならびに非HLA遺伝子についてシークエンスを実施した。1,187検体について第3区域(6桁)までのタイピングが完了している。また、日本人集団以外の解析として、東北アジアの5民族集団、北部漢民族、満民族、中国在住朝鮮民族(中国、ハルピン)、ブリヤート民族(ロシア、イルクーツク)およびモンゴル民族(モンゴル、ウランバートル)、さらに、アマゾン先住民族の一つであるワオラニ族のHLAタイピングを実施した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
• [国際共同研究] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Blood 巻: － 号: 25 ページ: 3576-3580
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of HLA gene polymorphisms in East Africans reveals evidence of gene flow in two Semitic populations from Sudan (2021)
  • 著者名/発表者名: Aamer W, Hassan HY, Nakaoka H, Hosomichi K, Jaeger M, Tahir H, Abdelraheem MH, Netea MG, Inoue I.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1259-1271
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00845-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity‐onset diabetes mellitus: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Imaki Sakiho、Iizuka Katsumi、Horikawa Yukio、Yasuda Megumi、Kubota Sodai、Kato Takehiro、Liu Yanyan、Takao Ken、Mizuno Masami、Hirota Takuo、Suwa Tetsuya、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Fujiwara Yuuka、Yamazaki Yuji、Kuwata Hitoshi、Seino Yutaka、Yabe Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 10 ページ: 1914-1918
  • DOI: 10.1111/jdi.13545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of LILRB3 and LILRA6 allelic variants in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Sun J, Hasegawa G, Hashikawa Y, Hosomichi K, Tajima A, Tokunaga K, Ohashi J, Hanayama R.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 739-748
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00906-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Yingfang、Que Lusheng、Fukano Kento、Koura Miki、Kitamura Kouichi、Zheng Xin、Kato Takanobu、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Tsukuda Senko、Aizaki Hideki、Watanabe Noriyuki、Sato Yuko、Suzuki Tadaki、Suzuki Hiroshi I.、Hosomichi Kazuyoshi、Kurachi Makoto、Wakae Kousho、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20763-20763
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A toddler with phylloid-type pigmentary mosaicism and ambiguous genitalia resulting from trisomy 14 induced by a der(Y)t(Y;14) (2020)
  • 著者名/発表者名: Romero VI, Pozo JC, Saenz S, Llamos-Paneque A, Liehr T, Hosomichi K, Tajima A.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00113-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLA-B*39:01:01 is a novel risk factor for antithyroid drug-induced agranulocytosis in Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakakura S, Hosomichi K, Uchino S, Murakami A, Oka A, Inoue I, Nakaoka H
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J . 巻: 21 号: 1 ページ: 94-101
  • DOI: 10.1038/s41397-020-00187-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka A、Takagi A、Komiyama E、Yoshihara N、Mano S、Hosomichi K、Suzuki S、Haida Y、Motosugi N、Hatanaka T、Kimura M、Ueda M、Nakagawa S、Miura H、Ohtsuka M、Tanaka M、Komiyama T、Otomo A、Hadano S、Mabuchi T、Beck S、Inoko H、Ikeda S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102810-102810
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of MODY5-like manifestations without mutations or deletions in coding and minimal promoter regions of the <i>HNF1B</i> gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara-Ohmura Yayoi、Iizuka Katsumi、Liu Yanyan、Takao Ken、Nonomura Kenta、Kato Takehiro、Mizuno Masami、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Miyazaki Tatsuhiko、Horikawa Yukio、Yabe Daisuke
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 9 ページ: 981-988
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0038
  • NAID: 130007910088
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: － 号: 6 ページ: 247809-247809
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Catalog of the Pathogenic Mutations of LDL Receptor Gene in Japanese Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H*, Hori M*(*equal contribution), Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri M*, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: - 号: 3 ページ: 346-351
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Kuwana M, Tanaka H, Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H, Nishio K, Omae T, Hishizawa M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A, Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M, Kumekawa H, Takezako N, Kawano N, Matsukawa T, Sano H, Ohshiro K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T, Ogawa Y, Yamada Y, Murata M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 号: 26 ページ: 2413-2419
  • DOI: 10.1182/blood.2020005395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Takada T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79 号: 5 ページ: 657665-657665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • NAID: 120007042436
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A targeted genetic association study of the rare type of osteomyelitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yahara H.、Horita S.、Yanamoto S.、Kitagawa Y.、Asaka T.、Yoda T.、Morita K.、Michi Y.、Takechi M.、Shimasue H.、Maruoka Y.、Kondo E.、Kusukawa J.、Tsujiguchi H.、Sato T.、Kannon T.、Nakamura H.、Tajima A.、Hosomichi K.、Yahara K.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 99 号: 3 ページ: 271-276
  • DOI: 10.1177/0022034520901519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunctional missense variant of OAT10/SLC22A13 decreases gout risk and serum uric acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashino T, Morimoto K, Nakaoka H, Toyoda Y, Kawamura Y, Shimizu S, Nakamura T, Hosomichi K, Nakayama A, Ooyama K, Ooyama H, Shimizu T, Ueno M, Ito T, Tamura T, Naito M, Nakashima H, Kawaguchi M, Takao M, Kawai Y, Osada N, Ichida K, Yamamoto K, Suzuki H, Shinomiya N, Inoue I, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79(1) 号: 1 ページ: 164-166
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A homozygous SFTPA1 mutation drives necroptosis of type II alveolar epithelial cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takezaki Akio、Tsukumo Shin-ichi、Setoguchi Yasuhiro、Ledford Julie G.、Goto Hisatsugu、Hosomichi Kazuyoshi、Uehara Hisanori、Nishioka Yasuhiko、Yasutomo Koji
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 12 ページ: 2724-2735
  • DOI: 10.1084/jem.20182351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue-specific autoimmunity controlled by Aire in thymic and peripheral tolerance mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Minoru、Tsuneyama Koichi、Morimoto Junko、Hosomichi Kazuyoshi、Matsumoto Mitsuru、Nishijima Hitoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 2 ページ: 117-131
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation sequencing identifies contribution of both class I and II HLA genes on susceptibility of multiple sclerosis in Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, Kotaro; Okuno, Tatsusada; Hosomichi, Kazuyoshi; Hosokawa, Akiko; Hirata, Jun; Suzuki, Ken; Sakaue, Saori; Kinoshita, Makoto; Asano, Yoshihiro; Miyamoto, Katsuichi
  • 雑誌名: Journal of neuroinflammation 巻: 16 号: 1 ページ: 162-162
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1551-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New PCNT candidate missense variant in a patient with oral and maxillofacial osteodysplasia: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama KI, Kimura M, Yamazaki H, Uchibori M, Kojima R, Osawa Y, Hosomichi K, Ota Y, Tanaka M, Yamada S, Nishimura G.
  • 雑誌名: BMC Medical Genetics 巻: 20 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1186/s12881-019-0858-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into gout (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakaoka H, Nakayama A, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 78 号: 10 ページ: 1430-1437
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud I. Elbadry、Mizumaki Hiroki、Hosokawa Kohei、J. Luis Espinoza、Nakagawa Noriharu、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Mai Anh Thi Nguyen、Fujii Youichi、Tajima Atsushi、Ogawa Seishi、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 第56回日本移植学会 教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] MHCおよびKIR遺伝子群のNGS解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Common HLA Allelic Mutation of exon1 in Leukocytes Defines Class I Alleles Responsible for Autoantigen Presentation of Acquired Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Tanabe Mikoto, Dung Cao Tran, Yoshitaka Zaimoku, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Fumihiro Azuma, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study in Japanese cohort identifies variants near amylase genes associated with serum amylase level (2019)
  • 著者名/発表者名: Zannatun Nayema, Takehiro Sato, Takayuki Kannon, Hiromasa Tsujiguchi, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroyuki Nakamura, Atsushi Tajima
  • 学会等名: BASEL LIFE 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of gene expression profile for oral squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuko Osawa, Kazuyoshi Hosomichi, Kenichi Aoyama, Masahiro Uchibori, Masashi Tanaka, Yoshihide Ota, Atsushi Tajima, Minoru Kimura
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] ヤポネシアゲノムプロジェクトにおけるHLA遺伝子群を用いた集団遺伝学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井ノ上 逸朗、細道 一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会シンポジウム
• [学会発表] 日本人初 MODY4(PDX1-MODY)の 1 症例についての報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塩谷 真由美、吉治 智志、阿部 恵、岩崎 順博、濱崎 暁洋、細道 一善、矢部 大介、堀川 幸男
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] ナノポアシーケンサー MinION を用いた NGS-HLA タイピング法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥平 裕子、桝屋 安里、朝治 桜子、浅見 啓子、安藤 麻子、猪子 英俊、細道 一善
  • 学会等名: 第28回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] ウシ主要組織適合遺伝子複合体の主要なハプロタイプのターゲットリシークエンスによる解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹嶋 伸之輔、河村 有理沙、石田 茜子、村川 雪音、Guillermo Giovambattista、細道 一善、間 陽子
  • 学会等名: 第28回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 地方病性白血病発症牛DNAにおけるNGSを用いたBLV組み込み部位の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Meripet Polat、斎藤 督、陸 拾七、細道 一善、間 陽子
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ウシ主要組織適合遺伝子複合体のターゲットリシークエンス (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹嶋 伸之輔、河村 有理沙、石田 茜子、村川 雪音、Giovambattista Guillermo、細道 一善、間 陽子
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] メガゲノミクスによる糖尿病遺伝素因の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善、堀川 幸男
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ナノポアシークエンサーMinION に関するワークショップ (2019)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善、奥平 裕子、岩内 陽子、桝屋 安里、猪子 英俊
  • 学会等名: 第3回関東HLA研究会学術集会
• [図書] 月刊糖尿病【全容が解き明かされつつある糖尿病遺伝素因】次世代シークエンサー（NGS）による新規糖尿病遺伝子同定のピットフォール ～in silico解析による意義不明変異（VUS）の取り扱いについて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 実験医学2019年9月号、NGSを利用したHLAゲノム・遺伝子解析への新たな展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎名 隆、細道 一善
  • 総ページ数: 147
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125239