| 研究領域 | シンギュラリティ生物学 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05427
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
山口 知也 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (70452191)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
2020年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
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| キーワード | 腫瘍内不均一性 / 肺がん / シンギュラリティ / ROR1 / がん幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺腺がんは病理像から不均一な細胞集団であると予想されるが、癌発生のはじまりは何であるのか、何を起点に癌が発生し、いかなる臨界点を超えると不均一な細胞の集団形成が認められるのか、など未だ不明な点が多い。本研究では、臨床反映性の高い肺腺がんオルガノイド、及び遺伝子改変肺腺がん発症モデルマウス腫瘍の確立、及び継時的解析を行い、多様性が生み出される特異点を探るとともに、がん幹細胞を起点として生み出される多様性について、構築されたモデルに精緻なマルチオミクス一細胞解析を行い、シンギュラリティ細胞としてのがん幹細胞の同定、及び亜細胞集団創出におけるシンギュラリティ現象の全貌の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
肺腺がんは病理像から不均一な細胞集団であると予想されるが、癌発生のはじまりは何であるのか、何を起点に癌が発生し、いかなる臨界点を超えると不均一な細胞の集団形成が認められるのか、など未だ不明な点が多い。本研究では、臨床反映性の高い肺腺がんオルガノイド、及び遺伝子改変肺腺がん発症モデルマウス腫瘍の確立、及び継時的解析を行い、多様性が生み出される特異点を探るとともに、がん幹細胞を起点として生み出される多様性について、構築されたモデルに精緻なマルチオミクス一細胞解析を行い、シンギュラリティ細胞としてのがん幹細胞の同定、及び亜細胞集団創出におけるシンギュラリティ現象の全貌の解明を目指している。
これまでの研究結果から、様々な癌で発現が認められるROR1が、肺腺がん腫瘍内で不均一な発現を示し、ROR1陽性細胞は非常に高い癌原性を持つことを見出した。さらに興味深いことに、ROR1陽性細胞から再構成された腫瘍は、再びROR1の腫瘍内不均一性を示し、元の腫瘍と似た階層性を持つ病理像を示すことが判明した。また、遺伝子変異情報や他固形がんオルガノイド培養法、及び正常肺器官培養法の報告からニッチファクターや培養条件を検討し、in vitroで生体内の組織を模倣する技術であるオルガノイド培養モデル化を行ったところ、作製した肺がんオルガノイドは、細胞に極性が現れ、管腔構造を持った進展形態、ムチン様物質を貯留する細胞を含む分化形態を示す肺がん腫瘍を模倣することに成功し、このような肺がんオルガノイドにおいてもROR1の発現は不均一であることが明らかとなった。さらに、ROR1の発現抑制がオルガノイド形成阻害を引き起こすことや、抗がん剤の感受性を上昇するという結果も得られており、腫瘍内不均一性においてROR1陽性細胞が進展における非常に重要なキープレイヤーとなることが強く示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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