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低分子リガンドの高機能化に関する研究

公募研究

研究領域化学コミュニケーションのフロンティア
研究課題/領域番号 20H04761
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関東北大学

研究代表者

有本 博一  東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60262789)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード低分子
研究開始時の研究の概要

医薬などへの応用が盛んな低分子は、天然物や合成化合物を中心に活発に研究されてきました。低分子は合成が容易で、比較的製造コストが低く、経口吸収性など生体への投与に適した性質を持っています。一方で、生体高分子に比較すると分子サイズが小さいため、生体分子に結合した場合に十分な阻害活性を示さないことが問題になります。この研究課題では、これら低分子の長所を生かし、短所を低減する高機能な新規分子の開発を目指します。

研究実績の概要

医薬などへの応用が盛んな低分子は、天然物や合成化合物を中心に活発に研究されてきました。低分子は合成が容易で、比較的製造コストが低く、経口吸収性など生体への投与に適した性質を持っています。一方で、生体高分子に比較すると分子サイズが小さいため、生体分子に結合した場合に十分な阻害活性を示さないことが問題になります。この研究課題では、これら低分子の長所を生かし、短所を低減する高機能な新規分子の開発を目指しました。
昨年度に引き続き、神経変性疾患の原因とされるタンパク質に注目し、その細胞内相分離と凝集過程を解析を続けた。当該タンパク質をGFPおよびタグ融合タンパク質として発現させ、このタグに特異的な低分子を含むAUTAC分子を設計・合成したところ、期待する分解がウェスタンブロットにより示唆された。しかしながら、この融合タンパク質はGFPとタグを合わせた分子量が、本来のタンパク質配列分子量より大きく、当該タンパク質の性質を十分に残しているか懸念が残る。そこでGFPを分子量の小さいライブセル・イメージング用タグであるC4タグに置き換えた。C4タグはFLAsH色素によりin situで蛍光標識できる。
新たに調整した融合タンパク質を相分離条件におき、AUTAC化合物で処理したところ、オートファジーマーカーであるRFP-LC3タンパク質との共局在が観察された。今後は分解効率と液滴の固さとの関係解明を進めていきたい。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Selective autophagy as the basis of autophagy-based degraders2021

    • 著者名/発表者名
      Daiki Takahashi, Hirokazu Arimoto
    • 雑誌名

      Cell Chemical Biology

      巻: 28 号: 7 ページ: 1061-1071

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2021.05.006

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Targeting selective autophagy by AUTAC degraders2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Daiki、Arimoto Hirokazu
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 16 号: 4 ページ: 765-766

    • DOI

      10.1080/15548627.2020.1718362

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] オートファジー創薬の扉をひらくAUTACの開発と展望2020

    • 著者名/発表者名
      高橋大輝, 有本博一
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 38 ページ: 2331-2336

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] AUTACs: Autophagy-Mediated Degraders2020

    • 著者名/発表者名
      Hirokazu Arimoto
    • 学会等名
      3rd Annual Targeted Protein Degradation Summit 2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] CSJカレントレビュー39: 生体分子と疾患 (分担執筆, 12章)2021

    • 著者名/発表者名
      高橋大輝、有本博一
    • 総ページ数
      208
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      9784759813999
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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