海洋天然物と細胞骨格タンパク質との化学コミュニケーションの解析と応用

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 20H04764
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 木越 英夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: アプリロニンＡ / 化学コミュニケーション / タンパク質間相互作用 / 細胞骨格タンパク質 / 海洋天然物 / アクチン / チューブリン

研究開始時の研究の概要

海洋天然物アプリロニンＡは化学シグナルとして働くことにより、二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンのタンパク質間相互作用を誘導する。本研究では、関連する海洋天然物により誘導されるタンパク質間相互作用の詳細を解析し、生成する三元複合体の構造と機能（化学コミュニケーション）を理解することにより、同様の活性を持つ有用な生物活性リガンドの創製を目的とする。そのために、最近成果が得られているハイブリッド化による生物活性アナログの開発を行う。

研究実績の概要

天然物については、対象の海洋動物アメフラシ の採集量の最近の減少とコロナ感染状況により、十分な量を確保できなかった。そこで、化学合成によるアナログ供給に注力した。
合成による試料供給については、すでにアプリロニンAの全合成経路を確立してはいるが、選択性、効率の点で不十分な点が含まれている。そこで、これまでの研究で判明している天然物と同様の生物活性を持ちながら、合成工程の大幅な削減が期待できるハイブリット・アナログに基づき、さらに効率的なアナログを設計し、合成を目指した。
すでに合成法を確立しているアプリロニンA-スウィンホライドAのハイブリッド・アナログから、生物活性に不要な官能基を除くことにより、合成が簡略化できるアナログを設計した。このアナログを３つのセグメントに分けて合成し、クロスメタセシス、山口エステル化、Pdカップリングにより連結と環化を行い、目的のアナログを合成した。この合成経路では、セグメントの官能基が適切に準備されているために、各セグメントをそれぞれ16段階、6段階、11段階で合成したのち、わずか3段階で３セグメントの連結と環化を行うことができた。
また、アプリロニンAと類似の構造を持ち、強いアクチン脱重合活性を示すサイトファイシン類について、そのマクロラクトン部の活性を確認するために、合成を行なった。C1-C15セグメントとC16-C21セグメントをそれぞれ合成したのちに、右田-Stilleカップリングで連結し、不斉エポキシ化などの官能基変換を行い、重要合成中間体である環化前駆体を合成した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-activity relationship studies on an antitumor marine macrolide using aplyronine A-swinholide A hybrid (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohyoshi Takayuki、Takano Atsuhiro、Kikuchi Imari、Ogura Tomotaka、Namiki Mayu、Miyazaki Yuto、Hirano Takahiro、Konishi Shota、Ebihara Yuta、Takeno Koichi、Hayakawa Ichiro、Kigoshi Hideo
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 20 号: 14 ページ: 2922-2938
  • DOI: 10.1039/d2ob00118g
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C29-C34 parts of antitumor macrolide aplyronine A serve as versatile actin-affinity tags (2021)
  • 著者名/発表者名: Utomo Didik Huswo、Fujieda Akari、Tanaka Kentaro、Takahashi Momoko、Futaki Kentaro、Tanabe Kenta、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 57 号: 81 ページ: 10540-10543
  • DOI: 10.1039/d1cc04259a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent Progress in Structure-Activity Relationship Studies on Antitumor Macrolide Aplyronine A by Using Hybridization of Actin-depolymerizing Natural Product (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohyoshi Takayuki、Kigoshi Hideo
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 50 号: 4 ページ: 580-584
  • DOI: 10.1246/cl.200866
  • NAID: 130008025757
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dynein-associated photoreceptor protein prevents ciliary acclimation to blue light (2021)
  • 著者名/発表者名: Kutomi O, Yamamoto R, Hirose K, Mizuno K, Nakagiri Y, , , , , , , Shibata D, Shibata M, Shiba K, Kita M, Kigoshi H, Tanaka Y, Yamasaki Y, Asahina Y, Song C, Nomura M, Nomura M, Nakajima A, Nakachi M, Yamada L, Nakazawa S, Sawada H, Murata K, Mitsuoka K, Ishikawa T, Wakabayashi K, Kon T, Inaba K
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 9
  • DOI: 10.1126/sciadv.abf3621
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of 2-(2-Hydroxyethoxy)-3-hydroxysqualene and Characterization of Its Anti-Inflammatory Effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Kazunori、Inami Yuri、Tominaga Kenichi、Kigoshi Hideo、Arimura Takashi、Isoda Hiroko
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2020 号: 1 ページ: 9584567-9584567
  • DOI: 10.1155/2020/9584567
  • NAID: 120007147879
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N,N-Dimethylaminopyrene as a fluorescent affinity mass tag for ligand-binding mode analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Atsushi、Watanabe Rei、Hattori Atsunori、Iio Keita、Hu Yaping、Yoneda Kozo、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 7311-7311
  • DOI: 10.1038/s41598-020-64321-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acyl-CoA dehydrogenase long chain (ACADL) is a target protein of stylissatin A, an anti-inflammatory cyclic heptapeptide (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Menghua、Sunaba Taiki、Sun Yiting、Shibata Takahiro、Sasaki Kazunori、Isoda Hiroko、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 73 号: 8 ページ: 589-592
  • DOI: 10.1038/s41429-020-0322-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation and structure?activity relationship studies of jacaranones: Anti-inflammatory quinoids from the Cuban endemic plant Jacaranda arborea (Bignoniaceae) (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirukawa Minako、Zhang Menghua、Echenique?Diaz Lazaro M.、Mizota Koji、Ohdachi Satoshi D.、Begu??Quiala Gerardo、Delgado?Laba?ino Jorge L.、G?mez?D?ez Jorgelino、Alvarez?Lemus Jos?、Machado Leandro Galano、N??ez Miguel Su?rez、Shibata Takahiro、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 61 号: 26 ページ: 152005-152005
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Total Synthesis and Structure?Activity Relationship Studies of Phelligridins C and D, and Phellifuropyranone A (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohyoshi Takayuki、Mitsugi Keisuke、Ichimura Fumitaka、Higuma Tatsuya、Yoshida Masahito、Kigoshi Hideo
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 93 号: 12 ページ: 1540-1551
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200212
  • NAID: 130007955883
  • 査読あり
• [学会発表] Marine Natural Product Chemistry: Isolation, Structural Determination, Synthesis, and Molecular Mechanism of Biological Action (2022)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kigoshi
  • 学会等名: Nakanishi Symposium 2022
  • 招待講演
• [学会発表] エポキシド含有マクロライド、サイトファイシンBのマクロラクトン部の合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 秀成、野口 智成、大好 孝幸、木越 英夫
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] アクチンアフィニティータグの開発を志向したアプリロニン A 側鎖類縁体 の合成と機能評 (2021)
  • 著者名/発表者名: ウトモ ディディック フスオ、藤枝 あかり、田中 健太郎、高橋 桃子、二木 健太郎、田邉 健太、木越 英夫、北 将樹
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会
• [学会発表] アプリロニンAを基にした抗腫瘍性ハイブ リッド化合物の合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小西 翔太、菊池 いまり、大好 孝幸、木越 英夫
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] 海洋産細胞毒性天然物 Lagunamide Cの合成 研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 萩元 海月、吉田 将人、木越 英夫
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] 海洋産9,11-セコステロイド・アプリシアセ コステロール B, Cの合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細野 周、田野 輝、大好 孝幸、木越 英夫
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] 抗菌活性環状ペプチド Hytramycin Vの全合 成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉 哲也、石_ 仁將、五十嵐 雅之、吉田 将人、木越 英夫
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] Total synthesis of hytramycin V, a cyclic peptide antibiotic (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Inaba, Masaahito Yoshida, Hideo Kigoshi
  • 学会等名: The 57th Japanese Peptide Symposium
  • 国際学会