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14-3-3たんぱく質が制御する化学シグナルの解明と制御

公募研究

研究領域化学コミュニケーションのフロンティア
研究課題/領域番号 20H04769
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関信州大学

研究代表者

大神田 淳子  信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (50233052)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードフシコクシン / 14-3-3 / mRNA / たんぱく質合成阻害 / 抗がん活性 / たんぱく質間相互作用 / プロテオミクス解析 / 天然変性たんぱく質 / タンデムタグ / 共免疫沈降 / 定量的質量分析 / mRNA翻訳抑制機構 / 抗がん剤
研究開始時の研究の概要

14-3-3たんぱく質は、酵母からヒトに至るすべての真核細胞生物に発現しシグナル伝達を調節する制御因子であり、発生、増殖、分化、細胞死、エピゲノム制御等々、生命維持に重要な事象のあらゆる局面に関与している。本研究では、植物毒フシコクシンの半合成的構造改変により14-3-3が調節する化学シグナルを正負に変調する有機化合物を創出し、生理活性作用機序の解明と14-3-3インタラクト―ム解析による14-3-3シグナルネットワークの全貌の記述、および本分子戦略が対象とし得る疾患のリストアップを通じて創薬の新たな展開に寄与することを目的とする。

研究実績の概要

14-3-3たんぱく質は、酵母からヒトに至るすべての真核細胞生物に発現するシグナル調節因子であり、発生、増殖、分化、細胞死、エピゲノムの制御など、生命維持に重要な事象に関与している。有機化合物による14-3-3化学シグナルの自在な操作が可能になれば、天然変性リン酸化たんぱく質が関与する過渡的な反応場を標的とする新しい創薬への道が拓けると期待される。我々は、植物病原真菌が生産するジテルペン配糖体フシコクシン (FC)を基盤とした14-3-3・リン酸化たんぱく質間相互作用 (PPIs) 阻害剤、安定化剤、検出剤に関する研究の過程で、FCの半合成誘導体が特異な抗腫瘍活性を示し、その作用機序が特定の14-3-3シグナルの亢進に基づくことを示唆する知見を得た。
本研究では、ISIR-042の生物活性がフシコッカン骨格12位の化学構造に依存した14-3-3相互作用の安定化効果に帰着するとの仮説のもと、ISIR-042およびISIR-042Jが14-3-3インタラクトームに与える影響を網羅的に検証し、作用機序の全容を明らかにすることを目的とした。昨年度までに共免疫沈降実験により化合物依存的に14-3-3とのPPIが増強する標的たんぱく質を同定し、検証実験から化合物がmRNA翻訳抑制複合体の安定化に関与することを示唆する知見を得た。最終年度は、標的たんぱく質と14-3-3の相互作用機構の解明を目指し、標的たんぱく質の各種欠損変異体を作成し共免疫沈降実験を行った結果、N末端領域に14-3-3の結合サイトが存在することを示唆する結果を得た。この領域には14-3-3結合配列が存在するため、14-3-3の結合により標的たんぱく質および複合体の構造安定化が促進される可能性を示している。これらの研究成果は、mRNA翻訳抑制機構における14-3-3の役割を初めて明らかにした点で重要な知見と考えられ、過渡的な細胞応答反応の理解と制御に貢献することが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 4件、 招待講演 8件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (3件)

  • [雑誌論文] Design, synthesis, and functional evaluation of triazine-based bivalent agents that simultaneously target the active site and hot spot of phosphatase Cdc25B2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaoka Yosei、Parvatkar Prakash、Hirai Go、Ohkanda Junko
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 48 ページ: 128265-128265

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.128265

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intrinsically Disordered Proteins as Regulators of Transient Biological Processes and as Untapped Drug Targets2021

    • 著者名/発表者名
      Hosoya Yusuke、Ohkanda Junko
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 号: 8 ページ: 2118-2118

    • DOI

      10.3390/molecules26082118

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fusicoccin: A Chemical Modulator for 14-3-3 Proteins2021

    • 著者名/発表者名
      Ohkanda Junko
    • 雑誌名

      Chemistry Letters

      巻: 50 号: 1 ページ: 57-67

    • DOI

      10.1246/cl.200670

    • NAID

      130007966028

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of synthetic inhibitors for the DNA binding of intrinsically disordered circadian clock transcription factors2020

    • 著者名/発表者名
      Hosoya Yusuke、Nojo Wataru、Kii Isao、Suzuki Takanori、Imanishi Miki、Ohkanda Junko
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 56 号: 76 ページ: 11203-11206

    • DOI

      10.1039/d0cc04861e

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 植物病原菌二次代謝産物フシコクシンの気孔開口による成長促進効果の検証2022

    • 著者名/発表者名
      桐山 寛生、木下 悟、林 優紀、木下 俊則、春日 重光、入枝 泰樹、大神田 淳子
    • 学会等名
      日本化学会 第102春季年会(2022)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 定量的プロテオミクス解析による抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序の解明2021

    • 著者名/発表者名
      伊賀上 祥汰、増田 遼馬、喜井 勲、大神田 淳子
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 天然物誘導体による14-3-3たんぱく質の化学シグナルの解明2021

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      新学術領域研究(研究領域提案型) 「化学コミュニケーションのフロンティア」 第8回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 植物病原菌二次代謝産物フシコクシンの気孔開口依存的植物成長促進効果の検証2021

    • 著者名/発表者名
      桐山 寛生, 大神田 淳子
    • 学会等名
      第63回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Fusicoccin: A chemical modulator for 14-3-3 interactions2021

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      The 10th Annual Conference of The International Chemical Biology Society
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Fusicoccin: A chemical modulator for 14-3-32021

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      理研CSRSケミカルバイオロジーランチョンセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Fusicoccin: A chemical modulator for 14-3-3 interactions2021

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      Pacifichem 2021(Hawai USA)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Development of fusicoccin-based selective fluorescent labeling for 14-3-3s-Cys382021

    • 著者名/発表者名
      田中 健太、大神田 淳子
    • 学会等名
      Pacifichem 2021(Hawai USA)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 植物病原菌二次代謝産物フシコクシンの気孔開口による 成長促進効果の検証2021

    • 著者名/発表者名
      桐山 寛生,木下 悟,木下 俊則,春日 重光,入枝 泰樹,大神田 淳子
    • 学会等名
      日本農芸化学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] タンデムタグ含有14-3-3 プロテオミクス解析による抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序の解明2021

    • 著者名/発表者名
      増田 遼馬、伊賀上 祥汰、喜井 勲、大神田 淳子
    • 学会等名
      日本化学会第101春季年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 天然変性概日時計転写因子を標的とする阻害剤の開発2021

    • 著者名/発表者名
      細谷 侑佑、能條 航、喜井 勲、鈴木 孝紀、今西 未来、大神田 淳子
    • 学会等名
      日本化学会第101春季年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ジテルペン配糖体フシコクシンを用いた14-3-3σ選択的蛍光標識剤の開発2021

    • 著者名/発表者名
      田中 健太、大神田 淳子
    • 学会等名
      日本化学会第101春季年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] A rational approach for disrupting posttranslational lipid modification of K-Ras2021

    • 著者名/発表者名
      J. Ohkanda
    • 学会等名
      第18回赤堀コンファレンス
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 天然変性たんぱく質の操作に向けた合成分子戦略2021

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      日本農芸化学会100周年に向けたシンポジウム 「これからの天然物化学」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 14-3-3たんぱく質が制御する化学シグナルの解明と制御2020

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      新学術領域研究, 第2回領域リトリート
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] アカデミアで取り組む薬剤の設計戦略2020

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      ペインクリニック学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 19位アミド型フシコクシン誘導体の設計と細胞増殖阻害活性の評価2020

    • 著者名/発表者名
      増田 遼馬、伊賀上 祥汰、大神田 淳子
    • 学会等名
      第62回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 植物病原菌2次代謝産物による細胞の操作2020

    • 著者名/発表者名
      大神田 淳子
    • 学会等名
      令和2年度 有機合成化学協会東海支部 若手研究者のためのセミナー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] "Chemical Approach Toward Controlling of Transient Protein Interaction" In Middle Molecular Strategy (Eds. K. Fukase and T. Doi)2021

    • 著者名/発表者名
      Junko Ohkanda
    • 出版者
      Springer Nature, Singapore
    • ISBN
      9789811624575
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] THE OHKANDA RESEARCH LAB/CHEMICAL BIOLOGY LAB

    • URL

      http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/agriculture/lab/johkanda/index.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] フシコクシンを含む植物生産増強剤2021

    • 発明者名
      大神田 淳子
    • 権利者名
      大神田 淳子
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 植物病原真菌2次代謝産物を用いた植物成長調整剤2021

    • 発明者名
      大神田淳子, 春日重光, 入枝泰樹, 木下俊則
    • 権利者名
      大神田淳子, 春日重光, 入枝泰樹, 木下俊則
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] ピペリジン化合物およびその用途2020

    • 発明者名
      大神田淳子
    • 権利者名
      大神田淳子
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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