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代謝入力による脂肪細胞の遺伝子発現機構の解明

公募研究

研究領域代謝アダプテーションのトランスオミクス解析
研究課題/領域番号 20H04835
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

酒井 寿郎  東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
キーワードエピゲノム / 代謝シグナル / 脂肪細胞 / 細胞運命決定
研究開始時の研究の概要

本研究では環境からの代謝シグナルがどのようにして遺伝子発現そして、細胞の機能を変化させるのか否か解析し、そしてその詳細な機構を明らかにする。このために、エピゲノム修飾によるクロマチン構造を変化させる分子基盤を解明し、代謝変化による脂肪細胞の分化制御機構の解明を目的とする。具体的には、脂肪細胞は細胞外の栄養を感知し、それをエピゲノムに伝えることで、糖を取り込みやすい、脂肪を蓄積しやすい特徴を獲得するという仮説を証明する。

研究実績の概要

成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてグルコースがTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸(αKG) を介して脱メチル化制御されることを見出した。αKG はJMJドメインを有するヒストン脱メチル化酵素の補酵素として必須である。分化に伴い αKG が上昇すると、解糖系遺伝子(HK2など)上で H3K9me2 の脱メチル化が亢進し、遺伝子発現が誘導される。αKG 合成酵素IDH3β の発現を抑制すると、分化誘導時に αKG は上昇せず、解糖系遺伝子上の3K9me2 の脱メチル化と遺伝子発現誘導が抑制された。αKG を補酵素とする6 種類すべてのH3K9me2 の脱メチル化酵素を各々発現抑制したところ、脱メチル化酵素JMJD1Aが解糖系遺伝子の脱メチル化を担うことを見出した。栄養(グルコースの有無)がエピゲノムを介して転写を制御することを見出した(エピゲノム書き換え:2nd step)。このメカニズムとしては現段階ではグルコース応答性にJMJD1Aが標的遺伝子に呼び込まれる可能性と、グルコース応答性にJMJD1Aリン酸化 (シグナル感知:1st step) されることで、転写複合体が構成され、αKGが補酵素として機能するとの双方の可能性がある。
さらに、JMJD1Aのプロテオミクス解析から、リン酸化の候補酵素 (CDC-like kinase2, casein kinase II)と、JMJD1Aリン酸化部位(S446とS448)を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 10件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Epigenetic and environmental regulation of adipocytes.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry (Review)

      巻: -

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] β-Adrenergic signal and epigenomic regulatory process for adaptive thermogenesis.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Osborne T.F, Ito R, Takahashi H, Sakai J.
    • 雑誌名

      Thermal Biology

      巻: -

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 4 ページ: 720-720

    • DOI

      10.3390/cells11040720

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis.2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
    • 雑誌名

      Nature Commun

      巻: 12 ページ: 7045-7045

    • DOI

      10.21203/rs.3.rs-250361/v1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function2021

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24 号: 7 ページ: 102758-102758

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102758

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Tomohiro、Hayashi Mayuko、Komatsu Tetsuro、Tanioka Akiko、Nagasawa Masahiro、Tanimura-Inagaki Kyoko、Rahman Mohammad Sharifur、Masuda Shinnosuke、Yusa Kosuke、Sakai Juro、Shibata Hiroshi、Inagaki Takeshi
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 68 号: 12 ページ: 1429-1438

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ21-0255

    • NAID

      130008136509

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 26 号: 7 ページ: 513-529

    • DOI

      10.1111/gtc.12868

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021

    • 著者名/発表者名
      Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
    • 雑誌名

      Elife

      巻: 10

    • DOI

      10.7554/elife.66865

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background2021

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100697-100697

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100697

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] エピゲノム変化とアクトミオシン緊張を制御する脱リン酸化酵素同定と同酵素によるベージュ化制御の解明2022

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第99回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] A Concerted Thermogenic Response via A Phosphor-switch of An Epigenetic Modifier2021

    • 著者名/発表者名
      Juro Sakai
    • 学会等名
      第1回健康長寿代謝制御研究センター国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A Phosphatase Protein Complex Orchestrates Uncoupled Respiration via a Histone Demethylase and YAP/TAZ Mediated Actomyosin Pathway in White Adipose Tissue2021

    • 著者名/発表者名
      Juro Sakai
    • 学会等名
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病におけるエピゲノムの役割2021

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      日本スポーツ栄養学会第7回大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 熱産生性脂肪のエピジェネティクス2021

    • 著者名/発表者名
      稲垣毅, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肥満発症に関与するエピゲノム酵素のシグナル感知とヒストン脱メチル化機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第41回日本肥満学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂肪細胞分化を制御するヒストンメチル化・脱メチル化反応2020

    • 著者名/発表者名
      松村欣宏, Eko Fuji Ariyanto, 曽我朋義, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aによる2つの独立した機構による2つの異なる脂肪組織における熱産生遺伝子発現機構2020

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文

    • URL

      http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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