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肝臓の性差制御機構を利用した肝疾患治療法の開発

公募研究

研究領域性スペクトラム - 連続する表現型としての雌雄
研究課題/領域番号 20H04931
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東海大学

研究代表者

紙谷 聡英  東海大学, 医学部, 准教授 (30321904)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
キーワード肝機能 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 性差 / 肝臓 / Bcl6 / 肝疾患 / 脂質代謝 / 薬物代謝
研究開始時の研究の概要

食事の欧米化や運動不足によるメタボリックシンドロームとして、肝臓に過剰な脂肪が蓄積する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に伴う肝癌などが増加しています。また肝臓の機能には性差があり、例えば薬物代謝酵素群の発現は男女で異なります。NASHや肝癌の発症・病態の性差も報告されています。
私たちは肝機能調節因子の網羅的探索からBcl6遺伝子が肝臓の性差の維持に重要なことを見出しました。Bcl6を肝臓で欠損したオスマウスは、肝臓の遺伝子発現などがメスに近い状態に変化します。そこで本研究では、肝臓の性差を生み出すBcl6下流の分子メカニズムを解明し、それらを利用した肝疾患治療法の開発を目指します。

研究実績の概要

肝臓は生体のホメオスタシスなどを制御する重要器官であり、その機能(薬物代謝や脂肪酸代謝など)には性差があることが知られている。我々は肝機能制御に関わる転写因子Bcl6の肝特異的欠損マウスの解析から、Bcl6が肝機能性差の重要な制御因子であることを明らかにしている。そこで、本研究ではBcl6の下流因子がどのように肝機能の性差に関与するのか、特に肝機能に単純な男女差だけでなく、その中間的なスペクトラムが見られるのか解析するとともに、肝性差と肝疾患との病態を明らかにすることを目的とした。
Bcl6肝特異的欠損マウスやオス、メス野生型マウス肝臓間での網羅的発現比較の結果から、Bcl6下流で肝性差を制御する可能性のある転写調節因子群を複数同定した。その一つであるCux2は以前の研究で肝性差に関係することが報告されていた。そこでCux2ノックアウトマウスを作製し解析した結果、一部の肝性差遺伝子のわずかな発現変化が解析されたのみであった。そこで、アデノ随伴ウイルスを用いてゲノム編集酵素Cas9を肝特異的に発現誘導することで、in vivoで迅速に多重遺伝子欠損を誘導可能な系を構築した。これを用いた、Bcl6下流の転写調節因子を複数同時に欠損させたマウスを作製した。その結果、Cux2を含む複数の因子の欠損を誘導することで、肝機能の性差がスペクトラム状に変化することを見出し、Bcl6下流の肝性差制御因子を同定できた。そこで、これらの変化と肝疾患(非アルコール性脂肪肝炎)との関連について解析を行っている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] McGill University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] the McGill University Health Center(カナダ)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Kruppel-like factor 15 induces the development of mature hepatocyte-like cells from hepatoblasts2021

    • 著者名/発表者名
      Anzai Kazuya、Tsuruya Kota、Ida Kinuyo、Kagawa Tatehiro、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 18551-18551

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97937-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Distinct roles of androgen receptor, estrogen receptor alpha, and BCL6 in the establishment of sex-biased DNA methylation in mouse liver2021

    • 著者名/発表者名
      AlOgayil Najla、Bauermeister Klara、Galvez Jose Hector、Venkatesh Varun S.、Zhuang Qinwei Kim-wee、Chang Matthew L.、Davey Rachel A.、Zajac Jeffrey D.、Ida Kinuyo、Kamiya Akihide、Taketo Teruko、Bourque Guillaume、Naumova Anna K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 13766-13766

    • DOI

      10.1038/s41598-021-93216-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Ammonia-based enrichment and long-term propagation of zone I hepatocyte-like cells2021

    • 著者名/発表者名
      Tsuneishi Ruri、Saku Noriaki、Miyata Shoko、Akiyama Saeko、Javaregowda Palaksha Kanive、Ite Kenta、Takashima Nagisa、Toyoda Masashi、Kimura Tohru、Kuroda Masahiko、Nakazawa Atsuko、Kasahara Mureo、Nonaka Hidenori、Kamiya Akihide、Kiyono Tohru、Yamauchi Junji、Umezawa Akihiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 11381-11381

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90708-3

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bile duct reconstruction using scaffold-free tubular constructs created by Bio-3D printer.2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Hamada, Anna Nakamura, Akihiko Soyama, Yusuke Sakai, Takayuki Miyoshi, Shun Yamaguchi, Masaaki Hidaka, Takanobu Hara, Tota Kugiyama, Mitsuhisa Takatsuki, Akihide Kamiya, Koichi Nakayama, Susumu Eguchi.
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 16 ページ: 81-89

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.02.001

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture2020

    • 著者名/発表者名
      Kasahara Daigo、Sumiyoshi Hideaki、Endo Hitoshi、Yanagawa Takayo、Nakano Yasuhiro、Matsuki Yuki、Nakao Sachie、Kamiya Akihide、Kimura Hiroshi、Inagaki Yutaka
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 528 号: 3 ページ: 420-425

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.05.202

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Liver-specific knockout of B cell lymphoma 6 suppresses progression of non-alcoholic steatohepatitis in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Chikada Hiromi、Ida Kinuyo、Nishikawa Yuji、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 9704-9704

    • DOI

      10.1038/s41598-020-66539-z

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 転写抑制因子Bcl6を介した非アルコール性脂肪肝炎を制御する新規メカニズムの解明2021

    • 著者名/発表者名
      紙谷聡英、近田裕美、井田絹代
    • 学会等名
      第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝臓の性差制御因子を介した非アルコール性脂肪肝炎の病態変化2021

    • 著者名/発表者名
      紙谷聡英
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞の増殖・成熟化を制御する内在性因子の探索2021

    • 著者名/発表者名
      紙谷聡英
    • 学会等名
      第19回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 東海大・医・紙谷聡英研究室

    • URL

      https://akihkamiya.wixsite.com/tokai-u-kamiya-lab

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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