アレルギーの予防を志向した脂質による炎症細胞社会の統制機序の解明

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 20H04939
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 脂質 / 皮膚 / アレルギー / ケラチノサイト / シングル細胞解析

研究開始時の研究の概要

皮膚バリアの適切な統制はアレルギー疾患の予防を考える上で重要である。本研究では、脂質を基軸に皮膚の恒常性（未病）からその破綻（遷延化）、更には慢性アレルギー（不可逆化）へと移行する分子機構を明らかにし、これを理論背景に脂質環境整備を基盤としたアレルギーの分子予防制御に関する新規概念を創成する。特に、機能性脂質による表皮バリアの統制とマスト細胞を巡る皮膚微小環境の制御に焦点を当て、脂質代謝酵素群の欠損マウスに皮膚のシングル細胞RNA-seq解析とリピドミクス解析を展開することで、前回の公募研究で得られた成果の更なる発展を目指す。

研究実績の概要

1. 表皮バリアの統制に関わる新しい脂質代謝経路の探索
脂質代謝関連分子群の欠損マウスのうち皮膚バリアに乱れが生じている系統を表現型スクリーニングし、脂質代謝酵素PLA2G3と脂質受容体(FP, EP4)を選別した。PLA2G3, FP, EP4の各皮膚特異的欠損マウスにアトピー性皮膚炎モデルを施行すると、２型免疫が亢進し、掻痒行動が増加し、好酸球浸潤を伴う皮膚炎が増悪し、さらに喘息の増悪（アレルギーマーチ）へと進展した。PLA2G3欠損マウスの皮膚細菌叢はアトピー型に変容（黄色ブドウ球菌の増加）していた。皮膚のSCT解析を行い、PLA2G3欠損の影響を受けている細胞集団を特定した。PLA2G3欠損マウスでは角質の再生が遅延し、FPまたはEP4のアゴニストの補充により回復した。更に、乾癬に伴い表皮に発現誘導されるPLA2G4Eは、抗炎症性脂質であるN-アシルエタノールアミン（NAE）の産生を通じて乾癬にブレーキをかける役割を持つことを明らかにした。

2. マスト細胞微小環境の統制に関わる新しい脂質代謝経路の探索
脂質代謝関連分子群の欠損マウスのうち皮膚アナフィラキシー応答が変化する系統を表現型スクリーニングし、リゾリン脂質受容体LPA1を選別した。線維芽細胞のLPA1は、LPA合成酵素オートタキシン、PGD2合成酵素L-PGDS、２型サイトカインIL-33の発現誘導を介して、隣接するマスト細胞の成熟を促進することが明らかとなった。この表現型はマスト細胞特異的PLA2G3欠損マウスと類似しており、マスト細胞から分泌されたPLA2G3が細胞外小胞からLPA1受容体のリガンドであるLPAを供給することを証明した。また、腸管に限局発現しているPLA2G2Aは、腸内細菌叢の統制を介して二次的に皮膚マスト細胞の活性化に影響を及ぼすことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ラバル大学(カナダ)
• [国際共同研究] アイオワ大学(米国)
• [雑誌論文] Group IIA secreted phospholipase A2 controls skin carcinogenesis and psoriasis by shaping the gut microbiota (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Yoshimi、Taketomi Yoshitaka、Kidoguchi Yuh、Yamamoto Kei、Muramatsu Kazuaki、Nishito Yasumasa、Park Jonguk、Hosomi Koji、Mizuguchi Kenji、Kunisawa Jun、Soga Tomoyoshi、Boilard Eric、B. Gowda Siddabasave Gowda、Ikeda Kazutaka、Arita Makoto、Murakami Makoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152611
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kai、Miki Yoshimi、Carreras Joaquim、Nakayama Shunya、Nakamoto Yasushi、Ito Masatoshi、Nagashima Etsuko、Yamamoto Kei、Higuchi Hiroshi、Morita Shin-ya、Inoue Asuka、Aoki Junken、Ando Kiyoshi、Nakamura Naoya、Murakami Makoto、Kotani Ai
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 34 号: 4 ページ: 615-633
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脂質メディエーターと最新知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 48 ページ: 6-8
• [雑誌論文] Coronavirus-specific antibody production in middle-aged mice requires phospholipase A2G2D (2021)
  • 著者名/発表者名: Zheng J, Meyerholz D, Wong LR, Gelb MH, Murakami M, Perlman S.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 131 号: 11
  • DOI: 10.1172/jci147201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mast cell-specific deletion of group III secreted phospholipase A2 impairs mast cell maturation and functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Endo Y, Higashi T, Murase R, Ono T, Taya C, Kobayashi T, Murakami M.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 7 ページ: 1691-1691
  • DOI: 10.3390/cells10071691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂質メディエーターによるマスト細胞とアレルギー炎症の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41 ページ: 13-16
• [雑誌論文] Red-kerneled rice proanthocyanidin inhibits arachidonate 5-lipoxygenase and decreases psoriasis-like skin inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Toda Keisuke、Tsukayama Izumi、Nagasaki Yuki、Konoike Yuka、Tamenobu Asako、Ganeko Natsuki、Ito Hideyuki、Kawakami Yuki、Takahashi Yoshitaka、Miki Yoshimi、Yamamoto Kei、Murakami Makoto、Suzuki-Yamamoto Toshiko
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: - ページ: 108307-108307
  • DOI: 10.1016/j.abb.2020.108307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of inflammation and resolution pathways of lipid mediators in synovial fluid from patients with severe rheumatoid arthritis compared with severe osteoarthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Sano, Shota Toyoshima, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Mana Ito, Hyunho Lee, Shu Saito, Makoto Murakami, Yoshimichi Okayama
  • 雑誌名: Asia Pacific Allergy 巻: 10 号: 2 ページ: e21-e21
  • DOI: 10.5415/apallergy.2020.10.e21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted phospholipase PLA2G2D contributes to metabolic health by mobilizing omega3 polyunsaturated fatty acids in WAT (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Taketomi Y, Miki Y, Murase R, Yamamoto K, Murakami M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 5 ページ: 107579-107579
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Watanabe, Yoshitaka Taketomi, Yoshimi Miki, Kiyotaka Kugiyama, Makoto Murakami
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 30 ページ: 10092-10111
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 33 号: 2 ページ: 108265-108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy is required for maturation of surfactant-containing lamellar bodies in the lung and swim bladder (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Morishita, Yuki Kanda, Takeshi Kaizuka, Haruka Chino, Kazuki Nakao, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Jun-Lin Guan, Makoto Murakami, Atsu Aiba, Noboru Mizushima
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 10 ページ: 108477-108477
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Updating phospholipase A2 biology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Sato H, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 10 ページ: 1457-1457
  • DOI: 10.3390/biom10101457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂質とアレルギー疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 ページ: 250-255
  • NAID: 130007853935
• [学会発表] 皮膚バリア機能に関わる最新脂質研究：化粧品：医薬部外品開発への応用に向けて (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 情報機構セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 深化するPLA2メタボローム研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第183回脂質談話会
  • 招待講演
• [学会発表] cPLA2eは複数組織において抗炎症性脂質NAEの産生に関わる (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本奈央, 高宮里奈, 三木寿美, 村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 中枢神経系におけるPNPLA6およびPNPLA7欠損は筋萎縮を伴う神経変性を生じる (2021)
  • 著者名/発表者名: 川口舞, 笠原浩二, 村上誠, 平林哲也
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン代謝を介して網膜恒常性の維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野喬, 武富芳隆, 曽我朋義, 徳岡涼美, 小田吉哉, 相原一, 村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はTh17細胞の誘導を介して乾癬を増悪する (2021)
  • 著者名/発表者名: 望月茅可, 武富芳隆, 中嶋隆裕, 遠藤裕介, 青木淳賢, 村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] PLA2分子群の新しい動作原理, (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚適応修復におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田朱里, 谷口晴菜, 犬伏穂南, 天野智仁, 三木寿美, 村上誠, 山本圭
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] アトピー性皮膚炎におけるsPLA2-IIF/P-LPE経路の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 犬伏穂南、天野智仁、三木寿美、村上誠, 山本圭
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] リン脂質代謝による代謝系・循環器系の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 28th Cardiovascular Metabolism Aging Conference
  • 招待講演
• [学会発表] cPLA2 or sPLA2? What is the most important phospholipase in lung injury? (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami M.
  • 学会等名: International Week on Surfactant Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はIL-17A関連疾患を増悪する (2020)
  • 著者名/発表者名: 望月茅可、武富芳隆、入江敦、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 新規細胞質型ホスホリパーゼA2（cPLA2δ）の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉本奈央、高宮里奈、梁陸伊韻、三木寿美、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜および全身代謝の恒常性の維持に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、佐藤弘泰、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA2はエクソソームのリン脂質を分解する (2020)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、山本圭、工藤海、幸谷愛、武富芳隆、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [備考] 東京大学医学部疾患生命工学センター 健康環境医工学部門 ホームページ
  • URL: http://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科健康環境医工学部門ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp
• [産業財産権] 脳血管障害を予防または治療するための組成物 (2022)
  • 発明者名: 七田崇、村上誠
  • 権利者名: 七田崇、村上誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞 (2021)
  • 発明者名: 幸谷愛、村上誠
  • 権利者名: 幸谷愛、村上誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-121246
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 神経変性及び筋委縮モデル動物 (2021)
  • 発明者名: 平林哲也、村上誠
  • 権利者名: 平林哲也、村上誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-173338
  • 出願年月日: 2021