代謝変化に伴う迷走神経性炎症制御の解明

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 20H04943
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 肝臓 / 迷走神経 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

研究開始時の研究の概要

ホルモンや栄養素といった代謝環境の変化は、直接的に臓器炎症を誘導するだけでなく、迷走神経を介して間接的にも炎症応答を制御する。また、過栄養では、代謝環境変化による迷走神経応答が消失し、恒常的な抑制状態を呈する。過栄養での肝臓慢性炎症として、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）が知られているが、NASH発症メカニズムに、過栄養による迷走神経制御異常が関与する可能性が考えられる。しかし、迷走神経性の炎症応答制御のNASH発症における役割およびそのメカニズムは、十分に解明されていない。そこで、本研究課題では、代謝変化に伴う肝臓炎症応答と迷走神経によるその制御を解明する。

研究実績の概要

ホルモンや栄養素などの代謝環境の変化は、直接的に臓器炎症を誘導するとともに、脳・自律神経を介して間接的に炎症応答を制御する。また、脳・自律神経による炎症応答制御は、生理的な糖エネルギー代謝恒常性維持に中心的な役割を果たしている。迷走神経による炎症応答制御は、脳・肝連関を担っており、肝糖産生を制御する。研究代表者らは、過食・過栄養において、脳・肝連関が破綻すると、肝糖産生の制御障害とともに、脂肪肝の増悪を来すことを見出した。迷走神経は、α7型ニコチン作用を介したクッパー細胞制御を介して、肝糖産生を制御する。井上らは、クッパー細胞α7型ニコチン受容体作用を介した脳・肝連関の障害が、肝糖産生の制御障害のみならず、肝脂肪蓄積・肝炎症を増悪することを見出している。実際に、α7型ニコチン受容体欠損マウスでは、過栄養負荷条件において、脂肪肝と肝慢性炎症の両者が増悪した。
脂肪肝における肝慢性炎症に、脂肪化に伴う肝細胞死が関与している。肝細胞の死様式として、炎症誘導作用の弱いアポトーシスと強い溶解性細胞死が知られている。研究代表者らは、過栄養による脂肪肝の重症化に伴い、細胞死様式がアポトーシスから溶解性細胞死へと変化することを見出した。この脂肪肝での細胞死様式の変化は、転写因子ATF3発現量に依存する。ATF3の発現は、軽度脂肪肝では軽微だが、高度脂肪肝では増加する。また、肝臓ATF3欠損マウスでは、脂肪肝での溶解性細胞死が減少し、炎症が軽減し、一方で、肝臓ATF3過剰発現マウスでは、脂肪肝での溶解性細胞死が増加し、炎症が増悪する。肝臓でのATF3発現が、迷走神経活性化障害と密接に関与する。このことは、過栄養における迷走神経性臓器連関の障害が、肝細胞死様式の変化を介し、肝慢性炎症を増悪する可能性を示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [雑誌論文] Four features of temporal patterns characterize similarity among individuals and molecules by glucose ingestion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Fujii Masashi、Hironaka Ken-ichi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Inoue Hiroshi、Sumitomo Yohei、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 8 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00213-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of Retinoblastoma 1?Intact Hepatocellular Carcinoma With Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Combination Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng Jindan、Kohno Susumu、Okada Nobuhiro、Okahashi Nobuyuki、Teranishi Kana、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi、Linn Paing、Nagatani Naoko、Yamamura Minako、Harada Kenichi、Horike Shin‐ichi、Inoue Hiroshi、Yano Seiji、Kumar Sharad、Kitajima Shunsuke、Ajioka Itsuki、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 4 ページ: 1971-1993
  • DOI: 10.1002/hep.31872
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diet intake control is indispensable for the gluconeogenic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 660 ページ: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of Brain-liver interaction in obesity-related hepatic disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害剤の肝糖新生応答制御に対する食事量制限の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第39回日本内分泌学会内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 高度脂肪肝で生じる細胞死誘導メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、渡邉一史、井上啓
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会
• [学会発表] Role of Brain-liver cross-talk in glucose homeostasis and its deterioration (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関と肥満 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html