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アミノ酸トランスポーターSLC15A3が担う炎症細胞社会構築と肺線維化メカニズム

公募研究

研究領域予防を科学する炎症細胞社会学
研究課題/領域番号 20H04959
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

小林 俊彦  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 副プロジェクト長 (40613203)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード線維症 / アミノ酸トランスポーター / マクロファージ / 代謝 / 炎症応答 / 線維化 / 炎症細胞 / 炎症 / リソソーム
研究開始時の研究の概要

線維症は様々な臓器において慢性的な炎症応答の結末として見られる症状で、臓器にコラーゲンなどの細胞外マトリックスが沈着することで臓器の弾性が喪失し、機能不全をもたらす重篤な病態である。現在肺線維症に用いられている抗線維化薬またはステロイドは、重篤な副作用と不明な作用機序の問題が存在することから、新たな治療標的の同定と医薬品開発が望まれている。本研究はSLC15A3という新規の鍵分子を手掛かりに、線維化を形成する炎症細胞社会の構築の様相を single cell RNA sequencing を用いて経時的に追跡し、治療ターゲットとする細胞とその線維化に果たす機能の実体を明らかにするものである。

研究実績の概要

本研究は、線維化に至る肺組織を構築する炎症細胞社会を野生型および SLC15A3 欠損マウスでの間で比較解析することで、線維化に根幹的役割を果たす細胞集団とその機能を同定することを目的とし、前年度は肺常在マクロファージ(Mf)が線維化の進行に重要な役割を果たすことを見出した。さらに本年度は以下の事項について解析を進めた。
(1) 他モデルによるSLC15A3依存性肺線維化の改善過程の実態把握: ブレオマイシンモデル同様、シリカ誘導性の肺線維症モデルにおいてもSLC15A3欠損マウスが病態改善を示すことを明らかとした。また骨髄キメラの解析によって、このモデルにおいては特に免疫系の細胞が病態進行に重要な役割を果たすことが分かった。
(2) 線維化の過程にMfが果たす役割: scRNA発現解析の結果から、SLC15A3を欠損すると肺Mfの機能が変容することが明らかになった。そこで野生型あるいはSLC15A3 KO Mfをシリカ肺線維症マウスに移入し、線維化病態を解析した結果、SLC15A3 KO Mf移入によって病態が改善したことから、抗線維化の応答はSLC15A3欠損Mfによって誘導されることが示唆された。
(3) SLC15A3依存的な機能変容の原因遺伝子の同定: scRNA発現解析の結果を元に、SLC15A3依存的な機能変容の原因遺伝子としてArg2を同定した。Arg2の阻害剤を投与すると、SLC15A3 KOマウスで起こる線維症病態の改善が見られなくなった。また、SLC15A3, Arg2両方を欠損するマウスを作製し、その骨髄由来のMfをシリカ肺モデルマウスに移入した結果、SLC15A3, Arg2二重欠損Mfの移入は線維化病態を改善できなかった。即ちSLC15A3欠損による肺線維症の改善はArg2依存的であった。
以上の結果と前年度に得られた成果を論文にまとめ、投稿を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of the interacting partners of a lysosomal membrane protein in living cells by BioID technique2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen-Tien Dat、Suzuki Takehiro、Kobayashi Toshihiko、Toyama-Sorimachi Noriko、Dohmae Naoshi
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 3 号: 2 ページ: 101263-101263

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2022.101263

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysosomal amino acid transporters as key players in inflammatory diseases2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Toyama-Sorimachi N
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33 号: 12 ページ: 853-858

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab069

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human SLC15A4 is crucial for TLR-mediated type I interferon production and mitochondrial integrity2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Toshihiko、Nguyen-Tien Dat、Ohshima Daisuke、Karyu Hitomi、Shimabukuro-Demoto Shiho、Yoshida-Sugitani Reiko、Toyama-Sorimachi Noriko
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: Online ahead of print 号: 7 ページ: 399-406

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab006

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SLC15A4 mediates M1-prone metabolic shifts in macrophages and guards immune cells from metabolic stress2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Nguyen-Tien D, Sorimachi Y, Sugiura Y, Suzuki T, Karyu H, Shimabukuro-Demoto S, Uemura T, Okamura T, Taguchi T, Ueki K, Kato N, Goda N, Dohmae N,?Takubo K, Suematsu M, Toyama-Sorimachi N.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 118 号: 33 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1073/pnas.2100295118

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Endolysosome: Intersection of inflammation and metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Toshihiko Kobayashi, Dat Nguyen-Tien, Noriko Toyama-Sorimachi
    • 学会等名
      50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel mechanisms of lung fibrosis mediated by SLC15A32021

    • 著者名/発表者名
      Dat Nguyen-Tien, Toshihiko Kobayashi, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Masato Kubo, Kouji Matsushima, Noriko Toyama-Sorimachi
    • 学会等名
      50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] A novel therapeutic strategy of pulmonary fibrosis based on arginine metabolism in macrophages2021

    • 著者名/発表者名
      Noriko Toyama-Sorimachi, Dat Nguyen-Tien, Toshihiko Kobayashi
    • 学会等名
      50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] アミノ酸トランスポーターによるマクロファージの炎症と代謝の統合的制御2021

    • 著者名/発表者名
      小林俊彦
    • 学会等名
      第30回東京免疫フォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 国立国際医療研究センター研究所 分子炎症制御プロジェクト

    • URL

      https://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/index.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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