腫瘍微小環境をドライビングフォースとする腫瘍内遺伝型不均一性の解析

• 研究領域: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
• 研究課題/領域番号: 20H05033
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80362531)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: がん / 微小環境 / 低酸素 / DNA損傷修復 / 多様性

研究開始時の研究の概要

腫瘍組織内部の低酸素刺激が引き金となって相同組換え修復機構が破綻し、これが変異の蓄積を誘導して、遺伝子型の異なるクローンを生じるという、細胞ダイバーシティの分子基盤にアプローチする。また、遺伝子型の異なる細胞が組織内で生じた後、それらが腫瘍内で拡散、そして定着し、細胞ダイバーシティが成立するさまを光イメージングで時間・空間的に解析する。

研究実績の概要

腫瘍血管から70-100μm程度離れた領域には、酸素分圧の低い低酸素領域が存在する。低酸素刺激を受けたがん細胞は、浸潤・転移能、及び抗がん剤や放射線に対する抵抗性を獲得することが報告されている。これまでの研究で我々は、低酸素環境下で活性が変化する遺伝子群をゲノムワイドスケールで探索し、①抗がん剤抵抗性を左右する候補遺伝子としてATAD2を、②腫瘍低酸素分画をモニターするための血中バイオマーカー、および低酸素がん細胞に起因する放射線抵抗性を抑制するための治療標的候補としてSPINK1を同定してきた。また、③低酸素刺激を受けたがん細胞の中で、DNA二重鎖切断の相同組換え（HR）修復活性が低下することによってゲノムが不安定化し、これが悪性かつ治療抵抗性のがん細胞クローンを生じる原因となっている可能性を見出してきた。本研究ではこれら独自の知見に基づいて、腫瘍組織内の酸素環境ダイバーシティーに着目した研究を展開し、がん悪性化機構に迫った。
その結果、①低酸素刺激を引き金とするATAD2タンパク質の積極的な分解が、染色体のヘテロクロマチン化と、それに起因するS期の進行遅延を介して、がん細胞の化学療法抵抗性を誘発している可能性が明らかになった。また、②低酸素刺激に応答して発現・分泌されるSPINK1を、「腫瘍内低酸素分画を予測する血中バイオマーカー」として、また「低酸素がん細胞に起因するがんの放射線抵抗性を克服するための新規治療標的」として活用できる可能性を見出した。さらに、③そして最後に、HR修復タンパク質RPA2が低酸素環境下で過剰にリン酸化することによって、DNA DSB部位に対するRad51のリクルートが滞り、HR修復活性が低下する可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Proteolysis of a histone acetyl reader, ATAD2, induces chemoresistance of cancer cells under severe hypoxia by inhibiting cell cycle progression in S phase (2022)
  • 著者名/発表者名: Haitani Takao、Kobayashi Minoru、Koyasu Sho、Akamatsu Shusuke、Suwa Tatsuya、Onodera Yasuhito、Nam Jin-Min、Nguyen Phuong Thi Lien、Menju Toshi、Date Hiroshi、Ogawa Osamu、Harada Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 528 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.12.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor microenvironment and radioresistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Kobayashi M, Nam JM, Harada H.
  • 雑誌名: Exp Mol Med. 巻: 53 号: 6 ページ: 1029-1029
  • DOI: 10.1038/s12276-021-00640-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Overview of the Recent Development of Anticancer Agents Targeting the HIF-1 Transcription Factor (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Chow CCT, Kambe G, Suwa T, Kobayashi M, Takahashi I, Harada H, Nam JM.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 11 ページ: 2813-2813
  • DOI: 10.3390/cancers13112813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SPINK1 as a plasma marker for tumor hypoxia and a therapeutic target for radiosensitization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Kobayashi M, Shirai Y, Nam JM, Tabuchi Y, Takeda N, Akamatsu S, Ogawa O, Mizowaki T, Hammond EM, Harada H.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 21
  • DOI: 10.1172/jci.insight.148135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Antibody-Oligonucleotide Complexes for targeting Exosomal microRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asako Yamayoshi, Shota Oyama, Yusuke Kishimoto, Ryo Konishi, Tsuyoshi Yamamoto, Akio Kobori, Hiroshi Harada, Eishi Ashihara, Hiroshi Sugiyama, Akira Murakami.
  • 雑誌名: Pharmaceutic 巻: 12 号: 6 ページ: 545-545
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics12060545
  • NAID: 120006988115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Space radiation biology for “Living in Space” (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nagamatsu A, Nenoi M, Fujimori A, Kakinuma S, Katsube T, Wang B, Tsuruoka C, Shirai T, Nakamura AJ, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Harada H, Kobayashi M, Kobayashi J, Kunieda T, Funayama T, Suzuki M, Miyamoto T, Hidema J, Yoshida Y, Takahashi A.
  • 雑誌名: BioMed Res Int. 巻: 2020 号: 1 ページ: 4703286-4703286
  • DOI: 10.1155/2020/4703286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 酸素生物学と放射線腫瘍学の接点 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本量子医科学会第1回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高線量放射線照射後の腫瘍内酸素環境の変化に基づく分割照射法の再考 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第34回日本放射線腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] HIFシグナルが加速する悪性固形腫瘍内の細胞社会ダイバーシティー (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第94回日本生化学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 分泌タンパク質 SPINK1 を活用した腫瘍内低酸素のモニタリングと放射線増感 (2021)
  • 著者名/発表者名: 諏訪達也
  • 学会等名: 低酸素研究会2021
• [学会発表] 低酸素バイオロジーの視点で見るハイパーサーミアによる放射線増感 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第38回日本ハイパーサーミア学会
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of ATAD2 proteolysis in both growth retardation and resultant chemoresistance of hypoxic tumor cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Haitani T, Kobayashi M, Koyasu S, Ogawa O, Harada H
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Gene expression regulatory mechanism of a novel radioresistance-related gene, HISP2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Suwa T, Kobayashi M, Harada H
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Hypoxia-inducible secretory protein 2 (HISP2); a novel marker and therapeutic target for hypoxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Shirai Y, Kobayashi M, Harada H
  • 学会等名: JASTRO 2020
• [学会発表] 新規低酸素誘導性分泌タンパク質hypoxia-inducible secretory protein2 (HISP2)の発現機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白井友香理、諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 学会等名: 第72回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] A novel mode of HIF-1-mediated gene regulation: hypoxia-dependent splicing (2020)
  • 著者名/発表者名: Christalle C.T. Chow, Minoru Kobayashi, Hiroshi Harada
  • 学会等名: 2020 NTU-KU-UT Virtual-Physical Student Mini-Symposium on Cancer Biology & Medicine
  • 国際学会
• [備考] 京都大学大学院生命科学研究科がん細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/index.html
• [産業財産権] 低酸素バイオマーカー及びその利用 (2021)
  • 発明者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 権利者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-108196
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] がんを治療するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 原田浩、子安翔
  • 権利者名: （国）京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国