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強靭な3次元臓器構築に不可欠なメカノホメオスターシスの基本原理の解明

公募研究

研究領域細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
研究課題/領域番号 20H05037
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関山口大学

研究代表者

浅岡 洋一  山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10436644)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワードYAP / メカノホメオスターシス / 力学特性 / 3次元臓器構築 / メダカ変異体 / ゼブラフィッシュ / 組織力学計測 / 力学計測 / 磁性流体 / 3次元臓器形成
研究開始時の研究の概要

幹細胞の小さな集合体が適切な力学特性を獲得し、臓器レベルの大きさに成長するためには、多種多様なダイバーシティーに富む細胞の中でも少数の細胞が組織メカニクスを感知・制御している可能性が考えられる。そこで本研究では臓器の大きさの制御を司ると考えられるMSC細胞を標的として、①YAPの活性化状態のリアルタイムイメージング、および、②組織レベルでの力学計測という2軸の特徴量の評価手法を確立する。さらに③オルガノイドまたはマウス・メダカ臓器内における時間・空間依存的な特徴量計測を通じて、小さな細胞集団(オルガノイド)がどのように大きく硬い臓器へと3次元立体構築するかという未知のメカニズムの解明をめざす。

研究実績の概要

生物は単細胞から細胞社会ダイバーシティー獲得の進化過程で個体サイズを拡大してきた。その過程に転写共役因子YAPが強く関わっていることが最近明らかになりつつある。しかし、現状のiPS細胞からの臓器作製では、幹細胞から分化した細胞は柔らかい組織のまま崩壊し、環境変化に耐え得る強靭な臓器構築までには至れていない。これまでに私たちは、体と臓器の扁平化を起こすhirameメダカ変異体の分離・解析から、その原因遺伝子YAPが、組織の3次元化と各々の組織の配置を統御して3次元臓器を構築する新規機構(YAP-メカノホメオスターシス)を見出した [Porazinski et al. Nature (2015), Asaoka and Furutani-Seiki Curr Opin Cell Biol (2017)]。しかし、YAPがどのように外部の力学特性を認識し、それを組織全体の力学特性へとフィードバックしているのかの詳細は不明である。
そこで本研究では、臓器サイズの回復過程において生体で時空間的力学測定の行えるゼブラフィッシュ尾ヒレ再生系を用いて、YAP活性化状態のリアルタイムイメージングの手法の確立を試みた。さらに尾ヒレ再生過程において長期タイムラプスイメージングを行うための麻酔液還流システムを樹立し、ヒレ組織に磁性流体の油滴を注入し磁場をかけてその変形を計測することで、生体組織における力学特性(粘弾性)の実測に成功した。これに加え、ジーンガンを用いて磁性ビーズをゼブラフィッシュ成魚尾ヒレに導入する実験系を確立した。これらの計測手法の確立は、小さな細胞社会集団がどのように大きく強靭な臓器へと3次元立体構築するかという未知のメカニズムの解明につながる成果である。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [国際共同研究] Bath大学(英国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] Bath大学(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] AT-hook DNA-binding motif-containing protein one knockdown downregulates EWS-FLI1 transcriptional activity in Ewing’s sarcoma cells2022

    • 著者名/発表者名
      Takao Kitagawa, Daiki Kobayashi, Byron Baron, Hajime Okita, Tatsuo Miyamoto, Rie Takai, Durga Paudel, Tohru Ohta, Yoichi Asaoka, Masayuki Tokunaga, Koji Nakagawa, Makoto Furutani-Seiki, Norie Araki, Yasuhiro Kuramitsu, Masanobu Kobayashi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 17 号: 10 ページ: 0269077-0269077

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0269077

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 3次元臓器構築に不可欠なYAP-メカノホメオスターシス機構2021

    • 著者名/発表者名
      浅岡 洋一
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会合同大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 小型魚類を用いた3次元臓器形成に不可欠な力学恒常性の解析2021

    • 著者名/発表者名
      浅岡 洋一
    • 学会等名
      新学術領域「細胞ダイバース」第6回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2023-12-25  

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