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発達障害の病態理解に向けた小脳-前頭前野-領野連関の解明

公募研究

研究領域脳情報動態を規定する多領野連関と並列処理
研究課題/領域番号 20H05071
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関国立研究開発法人理化学研究所 (2021)
慶應義塾大学 (2020)

研究代表者

石田 綾  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (40424171)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード小脳 / 前頭前野 / 発達障害 / Cbln / シナプス / 自閉スペクトラム症(ASD) / 発達障害モデル / 領野連関 / 神経科学
研究開始時の研究の概要

本研究では、小脳-PFC 領野連関に焦点を当て、小脳からの入力が PFC の機能にどのような影響をもたらすのかを明らかにし、生理的意義をモデルマウスで検証することにより、発達障害の病態解明を目指す。小脳は外界からの様々な情報を受け取る。一方で、PFCは注意・認知・記憶に関わり、ASDの中核症状と関連の強い領野である。しかし、2つの領域の関係について、健常者における生理的意義や、ASDの病態への関与を実証したエビデンスは少ない。そこで本研究を通じ、正常な脳の発達過程における小脳-PFC 領野連関の意義を明らかにすることで、発達障害の神経基盤の基礎的理解に貢献できると考えている。

研究実績の概要

自閉スペクトラム症(ASD)を代表とする神経発達障害については、関係する遺伝子的背景が明らかにされつつある中で、中核症状をもたらす共通原理については未解明である。近年、画像解析の結果から、ASD者では脳領域間の結合性(領野連関)が健常者と異なることが報告され、共通の病態として注目されている。特に小脳の病理的異常については以前から報告があり、ASD者では小脳皮質と前頭前野(PFC)の機能的結合性の異常が指摘されている。また、小脳は外界からの様々な情報を受け取り、PFCは注意・認知・記憶に関わりASDの中核症状と関連の強い領野である。これらの知見は小脳とPFCが機能的に結合し、ASDに関連する高次機能を制御することを強く示唆する。本研究では、小脳-PFC領野連関に焦点を当て、小脳からの入力がPFCの機能にどのような影響をもたらすのかを明らかにし、生理的意義をモデルマウスで検証することを目指した。研究期間中に深部小脳核に強く発現するシナプスオーガナイザーの存在を見出し、投射先において興奮性シナプスに強く存在することを見出した。また、独自に開発したオペラント行動解析装置を用い、前頭前野の機能を定量する課題を考案し、従来煩雑であったワーキングメモリや柔軟性の評価をマウスにおいてバイアス無く全自動で行うことに成功した。この課題を用い、深部小脳核で特異的にシナプスオーガナイザーを欠損するマウスを解析したところ、課題の学習速度に遅延が見られた。以上の結果から、小脳と大脳皮質の経路の中継点である視床と、深部小脳核間のシナプス機能に必須となる分子機構を明らかにすることができた。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 1件、 招待講演 13件)

  • [雑誌論文] Loss of MeCP2 Function Across Several Neuronal Populations Impairs Breathing Response to Acute Hypoxia2020

    • 著者名/発表者名
      Ward Christopher S.、Huang Teng-Wei、Herrera Jose A.、Samaco Rodney C.、McGraw Christopher M.、Parra Diana E.、Arvide E. Melissa、Ito-Ishida Aya、Meng Xiangling、Ure Kerstin、Zoghbi Huda Y.、Neul Jeffrey L.
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 11

    • DOI

      10.3389/fneur.2020.593554

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] MeCP2 Levels Regulate the 3D Structure of Heterochromatic Foci in Mouse Neurons2020

    • 著者名/発表者名
      Ito-Ishida Aya、Baker Steven A.、Sillitoe Roy V.、Sun Yaling、Zhou Jian、Ono Yukiteru、Iwakiri Junichi、Yuzaki Michisuke、Zoghbi Huda Y.
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience

      巻: 40 号: 45 ページ: 8746-8766

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1281-19.2020

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 自閉スペクトラム症と小脳2020

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 72 ページ: 74-77

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Connecting Molecules and Circuitry to Untangle Developmental Disorders2022

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      RIKEN CBS and Monash BDI joint symposium,
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Connecting Molecules and Circuitry to Untangle Developmental Disorders2022

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      RIKEN CBS Retreat
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] レット症候群の病態メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      生理研シンポジウム「幼・小児の成長期における脳機能と運動の発達に関する多領域共同研究」生理学研究所(Hybrid)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Connecting molecules and circuitry to untangle developmental disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      RIKEN CBS Summer Program 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Connecting molecules and circuitry to untangle developmental disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会 CJK第1回国際会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Advancing the understanding of developmental disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会 CJK第1回国際会議 (教育講演)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Understanding brain development from molecules and behavior,2021

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      理化学研究所 第24回 異文化交流の夕べ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳発達のメカニズム:二つの分子から見えてきた世界2021

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      第5回子どものこころの分子統御機構研究センター令和3年度連続セミナー& 大阪大学神経科学懇話会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Clarification of Cerebello-Prefrontal Connection to Understand Developmental Disorders2021

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      『脳情報動態』領域会議、東京国際フォーラム(Hybrid)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Function of GluD1-Cbln1 complex in thalamocortical synapse which implements flexible behavior2021

    • 著者名/発表者名
      塩﨑茉莉
    • 学会等名
      脳情報動態』領域会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 早期ライフステージにおける神経回路形成機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      AMED-Prime 「早期ライフ」領域会議
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Untangling Developmental Disorders:Perspectives from MeCP2 and Cbln12021

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      RIKEN CBS Seminar
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] レット症候群の分子病態メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      名古屋大学、若手新分野創成ワークショップ
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 発達障害の病態理解に向けた小脳-前頭前野領野連関の解明2020

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      『脳情報動態』領域会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] MeCP2 Levels Regulate Heterochromatin Structure in vivo2020

    • 著者名/発表者名
      Aya Ito-Ishida
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 脳の発達を支える分子から精神神経疾患の理解へ2020

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      3委員会合同企画 市民公開講座 2050年の脳科学
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳の発達を支える新たなメカニズム‐MeCP2によるヘテロクロマチン制御‐2020

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      第71回日本薬理学会北部会、次世代薬理学セミナー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 早期ライフステージにおける神経回路成熟機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      石田綾
    • 学会等名
      令和2年度AMED-Prime「早期ライフ」 研究開発領域キックオフ会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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