| 研究領域 | マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
20H05322
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小川 英知 大阪大学, 生命機能研究科, 特任准教授(常勤) (20370132)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | オートファジー / アデノウイルス / ウイルス感染 / 遺伝子導入 / 複合体 / 核酸医薬 / 遺伝子治療 / タンパク質複合体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞は細胞外からの様々な分子の侵入を即座に検知し，それらを排除するために選択的オートファジー機構を活性化させる。この機構は，外来異物だけでなく核酸の導入に対しても働くため，核酸導入が必要な場面で大きな障害となる。本研究ではオートファジーレセプターp62に着目し，核酸の認識に関与するp62複合体を同定し，オートファジー活性時の複合体構成因子の核酸への集積について経時的変化を追うことで，異物侵入に対する選択的オートファジー制御の実体を明らかにする。この研究成果は，異物に対する細胞の認識・応答機構の解明のみならず，核酸の導入法の確立やウイルスの感染防御における新たな方法論を確立できると考えている。
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| 研究実績の概要 |
細胞は様々な外来分子の侵入を検知し，それらを排除するために選択的オートファジー機構を使用する。この選択的オートファジー機構は，病原体のような異物だけでなく形質転換のために必要な核酸導入に対しても大きな障害となっている。我々はこれまでにオートファジーレセプターp62に着目し，その欠損が核酸導入効率の著しい促進効果を示し，このp62の機能制御にp62のリン酸化が重要である事を明らかにしている。本研究では， 核酸の認識に関与するp62複合体を同定することを通じて異物に対する細胞の認識・応答機構の解明のみならず，核酸の導入法の確立やウイルスの感染防御における新たな方法論を確立させることを目的としている。本年度は遺伝子導入効率が極めて高いHEK293細胞ではp62による核酸の分解機能はどのように制御されているのかを解析した。その結果p62は充分なタンパク量が存在し遺伝子導入時には活性化状態である高リン酸化状態であることが判明した。そのため何らかの因子の相互作用によって阻害されていると考え相互作用因子を生化学的に精製し同定したところ、HEK293のトランスフォームに関わるアデノウイルス因子の強い結合が明らかとなった。この因子の過剰発現はMEF細胞において強い遺伝子導入促進効果を示し、p62とこの因子の相互作用阻害はHEK293細胞での遺伝子導入効率の低下を誘発した。これらの結果はp62の機能阻害は遺伝子導入効率を制御できるのみならず、アデノウイルスの増殖にも関わることを意味している。これらの相互作用の分子機構の解明は、アデノウイルスの特効薬の開発や、アデノウイルスを応用した腫瘍溶解ウイルスの感染制御を可能にすると考えられる。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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