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オートファジーから眺める神経変性疾患の選択的脆弱性のメカニズム

公募研究

研究領域マルチモードオートファジー:多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
研究課題/領域番号 20H05345
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関国立遺伝学研究所 (2021)
東京医科大学 (2020)

研究代表者

浅川 和秀  国立遺伝学研究所, 遺伝形質研究系, 特命准教授 (30515664)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードALS / オートファジー流動 / ATP / 運動ニューロン / シングルセル解析 / 神経変性疾患 / 選択的脆弱性 / オートファジー / エネルギー代謝 / mTORC1 / TDP-43 / 光遺伝学 / 相転移
研究開始時の研究の概要

神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、筋肉の収縮を司令する運動ニューロンが選択的に失われる。本研究は、運動ニューロンのタンパク質分解活性が、他の細胞種に比べて著しく高い、という独自の発見に基づいて、ALSにおいて運動ニューロンが選択的に失われることと、タンパク質分解活性の高さが何らかの因果関係を持っているのではないか、という可能性を検証する。特に、主要なタンパク質分解システムの一つである、オートファジーに着目して研究を進め、将来的にオートファジーを標的とした新たなALS の治療戦略の構築に貢献することを目指す。

研究実績の概要

本研究は、筋肉の収縮を指令する神経細胞である「運動ニューロン」が、中枢神経系の他の細胞種(感覚ニューロンや介在ニューロン)よりも亢進したマクロオートファジー活性(以下、オートファジー流動)を示す、というゼブラフィッシュにおける観察結果を起点として、筋萎縮性側索硬化症(ALS)において運動ニューロンが選択的に変性するという現象と、オートファジー流動の亢進との関係性を検証することを目指している。
大きい運動ニューロンでは、オートファジー流動が亢進しており、細胞内ATPのレベルが低い傾向があることを前年度までに見出していた。運動ニューロン細胞サイズ、オートファジー流動の強さ、細胞内ATPレベル、という三つ特徴を遺伝子レベルで特徴づけ、理解することが重要であると考え、運動ニューロンのシングルセルトランスクリプトーム解析を実施し、大きい運動ニューロンを特徴づけるトランスクリプトームを解読することを試みた。脊髄運動ニューロンを含む脊髄腹側の神経細胞がEGFPによってラベルされたTg[myt1-Gal4]系統からEGFP陽性の細胞をセルソーターを用いて分取する為のプロトコルを構築することに成功した。cDNAライブラリーを作製し、次世代シーケンシングにより、配列情報を取得することに成功した。myt陽性の細胞群から、運動ニューロンを規定するmnx遺伝子を発現する細胞を選別することにより、運動ニューロンのシングルセルトランスクリプトームを解析中である。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うちオープンアクセス 3件、 査読あり 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 図書 (2件) 備考 (4件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] TDP-43相転移の光操作で視るALS病態2023

    • 著者名/発表者名
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 158 号: 1 ページ: 16-20

    • DOI

      10.1254/fpj.22085

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] 連載講座 ヒトを知るモデル動物としてのゼブラフィッシュ-7 神経疾患のモデル動物としてのゼブラフィッシュ2022

    • 著者名/発表者名
      浅川 和秀
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 73 号: 6 ページ: 585-590

    • DOI

      10.11477/mf.2425201623

    • ISSN
      0370-9531, 1883-5503
    • 年月日
      2022-12-15
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Illuminating ALS Motor Neurons With Optogenetics in Zebrafish2021

    • 著者名/発表者名
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 9

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.640414

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multi-phaseted problems of TDP-43 in selective neuronal vulnerability in ALS2021

    • 著者名/発表者名
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • 雑誌名

      Cellular and Molecular Life Sciences

      巻: - 号: 10 ページ: 4453-4465

    • DOI

      10.1007/s00018-021-03792-z

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Do not curse the darkness of the spinal cord, light TDP-432021

    • 著者名/発表者名
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: 16 号: 5 ページ: 986-986

    • DOI

      10.4103/1673-5374.297073

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] An inverse relationship between autophagic flux and intracellular ATP level in ALS-vulnerable neuronal types in zebrafish2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhide Asakawa
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経細胞のALS脆弱性におけるオートファジー流動の役割2022

    • 著者名/発表者名
      浅川 和秀
    • 学会等名
      第8回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] An inverse relationship between autophagic flux and intracellular ATP level in ALS-vulnerable neuronal types in zebrafish2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhide Asakawa
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Energy metabolism and selective neuronal vulnerability in ALS2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuhide Asakawa
    • 学会等名
      ZDM15
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 神経細胞のALS脆弱性におけるオートファジー流動と細胞内ATPの関係性2022

    • 著者名/発表者名
      浅川 和秀
    • 学会等名
      第28回小型魚類研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 運動ニューロンにおけるTDP-43ダイナミクスと細胞毒性の光遺伝学的解析2020

    • 著者名/発表者名
      浅川和秀
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Optogenetic modulation of TDP-43 oligomerization accelerates ALS-related pathologies in the spinal motor neurons2020

    • 著者名/発表者名
      浅川和秀
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] ブレインサイエンス・レビュー20232023

    • 著者名/発表者名
      廣川 信隆、板東 武彦、古川 浩康
    • 総ページ数
      240
    • 出版者
      アドスリー
    • ISBN
      9784910513140
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] フロントランナー直伝 相分離解析プロトコール2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 昌人、白木 賢太郎、中川 真一
    • 総ページ数
      247
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758122597
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 浅川和秀HP

    • URL

      https://kazuhide-asakawa.com/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] Researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/kazuhideasakawa

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] Kazuhide Asakawa HP

    • URL

      https://kazuhide-asakawa.com/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 東京医科大学ケミカルバイオロジー講座HP

    • URL

      http://www.tokyo-med.ac.jp/nanoparticle/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] 融合タンパク室及びその利用2021

    • 発明者名
      浅川和秀、川上浩一
    • 権利者名
      情報・システム研究機構
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2020-550350
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] FUSION PROTEIN AND UTILIZATION THEREOF2021

    • 発明者名
      浅川和秀、川上浩一
    • 権利者名
      情報・システム研究機構
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2023-12-25  

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