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ゲノム情報の複製正確性維持機構と非ゲノム情報維持反応のクロストークの解明

公募研究

研究領域多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構
研究課題/領域番号 20H05392
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

高橋 達郎  九州大学, 理学研究院, 教授 (50452420)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
キーワードミスマッチ修復 / クロマチン / ツメガエル卵抽出液 / DNA複製 / ヒストン修飾
研究開始時の研究の概要

DNA複製の際に誤った塩基が取り込まれるとミスマッチ塩基を生じる。それらはミスマッチ修復(MMR)により効率よく修復されるが、その修復効率はヘテロクロマチン領域で低く、ユークロマチン領域で高いことが分かってきた。一方で、クロマチン構造はMMRにとって本質的に阻害的であり、クロマチンリモデリング因子Smarcad1などの補助因子がクロマチン構造を排除してMMRを促進する。本研究では、クロマチンの環境、特にクロマチンを構成するヒストンの修飾がMMRの効率に及ぼす影響とその背後にあるメカニズム、及びその逆に、MMRがクロマチン構造を排除する事でヒストン修飾などの維持に及ぼす影響を明らかにする。

研究実績の概要

本研究では、非ゲノム情報がミスマッチ修復に及ぼす影響とその背後にあるメカニズム、及びその逆に、ミスマッチ修復が非ゲノム情報維持に及ぼす影響を明らかにし、ゲノム情報の正確性維持機構と非ゲノム情報維持機構の新規クロストークを解明することを目的に研究を行った。本研究以前に、我々はミスマッチ修復因子MutSα、クロマチンリモデリング因子Smarcad1、ヒストンシャペロンFACTの三因子によってミスマッチに近接したヌクレオソームがリモデルされることを発見していた。本年度は、先年度に引き続きこれら因子によるヌクレオソームリモデリングの試験管内再構成に取り組み、Smarcad1とMutSαの二者がヌクレオソームの構造変換を引き起こすこと、その構造変換の実態はヌクレオソームを構成するヒストン分子の一部をヌクレオソームから抜き出すことであること、さらに、Smarcad1とMutSαの相互作用がリモデリングに重要であり、相互作用領域は複数存在することなどを明らかにした。これらの結果は、リモデリング因子であるSmarcad1とヒストンシャペロンはそれぞれ異なるステップに機能しており、Smarcad1が働いて構造変換を受けたヌクレオソームにヒストンシャペロンが働きかけ、ヌクレオソームDNAへのアクセシビリティを高めていることを示唆する。さらに本年度は精製タンパク質によるミスマッチ修復反応の試験管内再構成に取り組み、ミスマッチ修復反応の初期過程である、鎖の削り込み反応の再構成に成功した。これを利用してヌクレオソームによる反応阻害効果を解析したところ、ヌクレオソームは鎖の削り込み反応を阻害する一方で、その前段階である鎖の識別反応は阻害しないことが示唆された。さらに、Smarcad1が鎖の削り込み反応を促進することも示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Human DDK rescues stalled forks and counteracts checkpoint inhibition at unfired origins to complete DNA replication2021

    • 著者名/発表者名
      Jones Mathew J.K.、Gelot Camille、Munk Stephanie、Koren Amnon、Kawasoe Yoshitaka、George Kelly A.、Santos Ruth E.、Olsen Jesper V.、McCarroll Steven A.、Frattini Mark G.、Takahashi Tatsuro S.、Jallepalli Prasad V.
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 81 号: 3 ページ: 426-441.e8

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2021.01.004

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Regulation of the fidelity of homology-directed repair in Xenopus egg extracts2022

    • 著者名/発表者名
      高橋達郎
    • 学会等名
      The 11th quinquennial conference on DNA repair
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanisms of mismatch-induced nucleosome remodeling during eukaryotic DNA mismatch repair2022

    • 著者名/発表者名
      金津瑛一郎
    • 学会等名
      The 30th Hot Spring Harbor International Symposium Chromatin Potential in Development & Differentiation
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ミスマッチ修復に伴うクロマチンリモデリング反応の試験管内再構成による解析2021

    • 著者名/発表者名
      高橋達郎
    • 学会等名
      第93回日本遺伝学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] MutSαとSmarcad1はミスマッチ依存的ヌクレオソームリモデリング複合体を形成する2021

    • 著者名/発表者名
      高橋達郎
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ミスマッチ修復を促進するヌクレオソームリモデリングの試験管内再構成2021

    • 著者名/発表者名
      金津瑛一郎
    • 学会等名
      第26回 DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンを基質としたミスマッチ修復反応の試験管内再構成に向けた解析2021

    • 著者名/発表者名
      福田翔太
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ミスマッチ修復機構に依存したアルキル化損傷応答反応の試験管内再現による解析2021

    • 著者名/発表者名
      重信佳凜
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 真核生物のDNAミスマッチ修復に伴うヌクレオソームリモデリングのメカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      金津瑛一郎
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] A balance between pro- and anti-recombination reactions determines the fidelity of homology-directed repair2021

    • 著者名/発表者名
      高橋 達郎
    • 学会等名
      第38回染色体ワークショップ・第19回核ダイナミクス研究会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ミスマッチ修復システムによるクロマチンリモデリングの試験管内再構成による解析2020

    • 著者名/発表者名
      高橋 達郎
    • 学会等名
      日本遺伝学会第92回大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The quality control mechanism of homology-directed repair in Xenopus egg extracts2020

    • 著者名/発表者名
      高橋 達郎
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 研究室ウエブサイト

    • URL

      http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 研究室ウエブサイト

    • URL

      http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome/index.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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