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ヒストンメチル化状態の確立・維持・破綻機構

公募研究

研究領域多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構
研究課題/領域番号 20H05394
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関横浜市立大学

研究代表者

仙石 徹  横浜市立大学, 医学部, 講師 (60576312)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2021年度)
配分額 *注記
8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
キーワードクライオ電子顕微鏡 / 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / 分子動力学 / ヒストン / がん / 構造生物学
研究開始時の研究の概要

ヒストンは様々な位置のリジン残基でメチル化を受け、それにより異なる生物学的応答が引き起こされる。細胞特異的かつ遺伝子特異的なヒストンメチル化状態は、特異的なメチル化酵素によって導入され、それらの酵素の機能異常は様々な疾患を引き起こす。本研究では、2 種類のヒストンメチル化酵素(H3K36 をメチル化する NSD2/MMSETと、H3K27 をメチル化する PRC2)を対象とし、ヒストンのメチル化状態という非ゲノム情報がどのように確立・維持され、また病的環境でどのように破綻するかを解明する。手法としては、クライオ電子顕微鏡を用いた立体構造解析・生化学的解析・MDシミュレーションを行う。

研究実績の概要

ヒストンH3 Lys36のジメチル化(H3K36me2)は遺伝子発現を制御するエピジェネティック修飾であり、その異常は様々ながんを引き起こす。血液がんの一部ではH3K36メチル化酵素NSD2の点変異E1099KによるNSD2活性の異常亢進が見られる一方、リンカーヒストンH1はNSD2の活性を抑制し、一部のリンパ腫に見られるH1遺伝子のミスセンス変異はH3K36me2レベル上昇を引き起こす。
本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析により、NSD2の触媒ドメインがヌクレオソームに結合した複合体の構造を2.8 Å分解能で決定した。NSD2が結合したヌクレオソームはSHL 5.5より外側のDNAが剥がれており、それによりNSD2のH3K36へのアクセスが可能になっていた。H1はヌクレオソームの両側のリンカーDNAと同時に相互作用することによってヌクレオソーム構造を安定化することが知られている。従って、H1はヌクレオソームDNAを剥がれにくくすることでNSD2によるH3K36認識に必要なヌクレオソーム構造変化を妨げ、NSD2の活性を抑制していると考えられる。
発がん性変異E1099Kによる活性異常亢進メカニズムを調べるために生化学的解析を行ったところ、E1099K変異はNSD2の触媒回転数を増加させる一方でヌクレオソームへの親和性には大きな影響を与えないことが明らかになった。また、分子動力学シミュレーション解析から、E1099K変異体においては自己阻害ループが開いた構造をとりやすくなっていることが示唆された。これらの結果から、我々は「発がん性E1099Kは自己阻害ループの柔軟性に影響を与え、H3結合に適したコンフォメーションを取りやすくすることで活性を異常亢進させる」というメカニズムを提唱する。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Structural basis of the regulation of the normal and oncogenic methylation of nucleosomal histone H3 Lys36 by NSD22021

    • 著者名/発表者名
      Sato Ko、Kumar Amarjeet、Hamada Keisuke、Okada Chikako、Oguni Asako、Machiyama Ayumi、Sakuraba Shun、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu、Kono Hidetoshi、Ogata Kazuhiro、Sengoku Toru
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 6605-6605

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26913-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural basis of the regulation of normal and oncogenic methylation of nucleosomal histone H3 Lys36 by NSD22020

    • 著者名/発表者名
      Sato Ko、Kumar Amarjeet、Hamada Keisuke、Okada Chikako、Oguni Asako、Machiyama Ayumi、Sakuraba Shun、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu、Kono Hidetoshi、Ogata Kazuhiro、Sengoku Toru
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2020.12.05.413278

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [学会発表] NSD2によるヌクレオソーム上H3 Lys36メチル化の構造基盤2021

    • 著者名/発表者名
      佐藤 光, Amarjeet Kumar, 濱田 恵輔, 岡田 千佳子, 小國 麻子, 町山 歩, 櫻庭 俊, 西澤 知宏, 濡木 理, 河野 秀俊, 緒方 一博, 仙石 徹
    • 学会等名
      日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] ヒストンメチル化酵素NSD2は発がん性変異により安全装置が外れ、制御不能になる

    • URL

      https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2021/202111sengoku_nc.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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