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高速分子動画を補完する構造変化の自由エネルギー地形と経路・流量の解析

公募研究

研究領域高速分子動画法によるタンパク質非平衡状態構造解析と分子制御への応用
研究課題/領域番号 20H05439
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京工業大学

研究代表者

北尾 彰朗  東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (30252422)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワードアンサンブル / エネルギー地形 / 経路 / 流量 / PaCS-MD/MSM
研究開始時の研究の概要

PaCS-MD/MSM法を駆使して構造変化のアンサンブルを生成し、実験との対応関係を調べることで、時分割実験で得られるアンサンブル平均的な時系列と確率過程的に振る舞う個々のタンパク質分子の振る舞いの関係を明らかにする。更に立体構造変化や結合や輸送に伴う分子の移動に関わる自由エネルギー地形や各構造変化経路の流量の解析を行い、実験データと統合し、分子の動きを明らかにする。結合によってタンパク質の機能を変化させる分子や反応する分子の結合親和性やキネティックスを予測し、分子の理論的なデザインや改良に寄与する。これによりタンパク質が変化する時系列を解明し、タンパク質が機能を発揮するメカニズムを解明する。

研究実績の概要

昨年度に引き続き、COVID-19の原因となるSARS-CoV-2ウイルスのエンドヌクレアーゼNsp15を阻害する化合物の探索をおこなった。Nsp15は機能状態で6量体を形成するが、単量体に結合・安定化し、6量体化を阻害する化合物によってNsp15の機能を阻害し、感染能を低下させることを目指したものである。PaCS-MD/MSM法を用いて単量体の自由エネルギー地形を調べ、単量体が最も取りやすい立体構造を明らかにし、これをターゲットとしてバーチャルスクリーニングを行い、有力な化合物を選び出し、dPaCS-MD/MSMによって化合物の標準結合自由エネルギーを評価した結果、非常に強い結合能をもつ化合物を発見することができた。この研究成果について原著論文にまとめ、Scientific Reports誌に掲載した(Inhibition of the hexamerization of SARS-CoV-2 endoribonuclease and modeling of RNA structures bound to the hexamer. DP Tran, Y Taira, T Ogawa, R Misu, Y Miyazawa, A Kitao, Scientific reports 12 (1), 1-15, (2022))。
また昨年度から引き続いて本領域の名古屋大学清中グループとの共同研究でGタンパク質共役受容体mGlu1とリガンドの相互作用解析を進めた。アミノ酸変異やリガンドのわずかな違いによって生じるmGlu1への効果の違いを評価するためにMD計算によって動的立体構造に生じる違いの評価を進めた。具体的にはFMPTとFPETという2つのリガンドのわずかな違いによってトグルスイッチと呼ばれる部位のダイナミクスに有意な違いが生み出されることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 4件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (30件) (うち国際学会 8件、 招待講演 9件) 備考 (4件)

  • [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] University of East Anglia(英国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of the hexamerization of SARS-CoV-2 endoribonuclease and modeling of RNA structures bound to the hexamer2022

    • 著者名/発表者名
      Tran Duy Phuoc、Taira Yuta、Ogawa Takumi、Misu Ryoga、Miyazawa Yoshiki、Kitao Akio
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-022-07792-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dissociation Pathways of the p53 DNA Binding Domain from DNA and Critical Roles of Key Residues Elucidated by dPaCS-MD/MSM2022

    • 著者名/発表者名
      Sobeh Mohamed Marzouk、Kitao Akio
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 62 号: 5 ページ: 1294-1307

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.1c01508

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulatory Switching by Concerted Motions on the Microsecond Time Scale of the Oxygen Sensor Protein FixL2021

    • 著者名/発表者名
      Yamawaki Takeo、Mizuno Misao、Ishikawa Haruto、Takemura Kazuhiro、Kitao Akio、Shiro Yoshitsugu、Mizutani Yasuhisa
    • 雑誌名

      The Journal of Physical Chemistry B

      巻: 125 号: 25 ページ: 6847-6856

    • DOI

      10.1021/acs.jpcb.1c01885

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Using molecular dynamics simulations to prioritize and understand AI-generated cell penetrating peptides2021

    • 著者名/発表者名
      Tran Duy Phuoc、Tada Seiichi、Yumoto Akiko、Kitao Akio、Ito Yoshihiro、Uzawa Takanori、Tsuda Koji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90245-z

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The role of the half-turn in determining structures of Alzheimer’s Aβ wild-type and mutants2021

    • 著者名/発表者名
      Hayward Steven、Kitao Akio
    • 雑誌名

      Journal of Structural Biology

      巻: 213 号: 4 ページ: 107792-107792

    • DOI

      10.1016/j.jsb.2021.107792

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Binding free energy of protein/ligand complexes calculated using dissociation Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics and Markov state model2021

    • 著者名/発表者名
      Hata Hiroaki、Phuoc Tran Duy、Marzouk Sobeh Mohamed、Kitao Akio
    • 雑誌名

      Biophysics and Physicobiology

      巻: 18 号: 0 ページ: 305-316

    • DOI

      10.2142/biophysico.bppb-v18.037

    • NAID

      130008132038

    • ISSN
      2189-4779
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Delineating the conformational landscape of the adenosine A2A receptor during G protein coupling2021

    • 著者名/発表者名
      Huang, S. K., Pandey, A., Tran, D. P., Villanueva, N. L., Kitao, A., Sunahara, R. K., Sljoka, A. and Prosser, R. S.
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 184 号: 7 ページ: 1884-1894.e14

    • DOI

      10.1016/j.cell.2021.02.041

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Edge expansion parallel cascade selection molecular dynamics simulation for investigating large-amplitude collective motions of proteins2020

    • 著者名/発表者名
      Kenichiro Takaba, Duy Phuoc Tran and Akio Kitao
    • 雑誌名

      J. Chem. Phys.

      巻: 152 号: 22 ページ: 225101-225101

    • DOI

      10.1063/5.0004654

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulation of caveolae through cholesterol-depletion-dependent tubulation mediated by PACSIN22020

    • 著者名/発表者名
      Gusmira Aini、Takemura Kazuhiro、Lee Shin Yong、Inaba Takehiko、Hanawa-Suetsugu Kyoko、Oono-Yakura Kayoko、Yasuhara Kazuma、Kitao Akio、Suetsugu Shiro
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 133 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1242/jcs.246785

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] PaCS-MD/MSM: Parallel Cascade Selection Molecular Dynamic Simulation in Combination with Markov State Model as an Efficient non-Bias Sampling Method2020

    • 著者名/発表者名
      PT Duy, H Hata, T Ogawa, Y Taira, A Kitao
    • 雑誌名

      アンサンブル: 分子シミュレーション研究会会誌

      巻: 22 ページ: 151-156

    • NAID

      130008031955

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] バイオ分野での量子コンピュータへの期待2020

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗
    • 雑誌名

      現代化学

      巻: 6 ページ: 50-51

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] SARS-CoV-2 エンドリボヌクレアーゼのオリゴマー化阻害2021

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗
    • 学会等名
      新学術領域「高速分子動画」Web セミナー「構造生物学・化学・計算科学を融合させたウイルス・パンデミックに対する取り組み」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] インシリコシミュレーションで探るタンパク質複合体の結合親和性とキネティックス2021

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗
    • 学会等名
      日本薬学会構造活性相関部門構造活性フォーラム2021「次期スーパーコンピュータ「富岳」時代の計算創薬」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Simulated dissociation/association dynamics between proteins and other molecules2021

    • 著者名/発表者名
      Akio Kitao
    • 学会等名
      TSRC WS「Protein Dynamics」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Observing biomolecules through a lens of computer simulation2021

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗, TRAN Phuoc Duy
    • 学会等名
      C2C Program Kick off symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] PaCS-MD/MSM to investigate protein motions and association/dissociation of protein complexes2021

    • 著者名/発表者名
      Akio Kitao
    • 学会等名
      Symposium on Computer Simulations and Cryo-ET/EM of Complex Biomolecular Systems
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Molecular movie of protein association/dissociation dynamics2021

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗
    • 学会等名
      第59回日本生物物理学会年会シンポジウム(原子レベルの動的構造解析が拓く生体分子機能の理解)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Roles of hydration/dehydration for dissociation, association and stabilization of protein complexes2021

    • 著者名/発表者名
      Akio Kitao
    • 学会等名
      Pacific Chem 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Transport mechanisms of ions, peptides and proteins through the biological membrane2021

    • 著者名/発表者名
      Akio Kitao
    • 学会等名
      Pacific Chem 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Atomic mechanism of the complete association of intrinsically disordered peptide to protein2021

    • 著者名/発表者名
      Duy Tran, Akio Kitao
    • 学会等名
      XXXII IUPAP Conference on Computational Physics(ccp2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 結合速度論解析2021

    • 著者名/発表者名
      北尾彰朗
    • 学会等名
      「富岳」2021ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Application of ColDock to docking of cryptic pockets2021

    • 著者名/発表者名
      Ryunosuke Kiuchi, Kazuhiro Takemura, Akio Kitao
    • 学会等名
      第59回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] DNA bending enhances the dissociation of tetrameric p53’s coredomains2021

    • 著者名/発表者名
      Duy Tran, Akio Kitao
    • 学会等名
      第59回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Unguided Binding MD of Protein-Protein Complexes by PPI-ColDock2021

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Takemura, Akio Kitao
    • 学会等名
      第59回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Dynamics of Close-Open State of CALB Obtained by Parallel Cascade Molecular Dynamics Simulation and The Markov State Model2021

    • 著者名/発表者名
      Wijaya Tegar N., 北尾彰朗
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Investigating the dissociation process and kinetic rates of DBD-p53/DNA complex by PaCS-MD and MSM2021

    • 著者名/発表者名
      マルゾーク モハメド, 北尾彰朗
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Unguided Binding MD of Protein-Protein Complexes by PPI-ColDock2021

    • 著者名/発表者名
      竹村和浩, 北尾彰朗
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Benchmarking the free energy calculation of PaCS-MD/MSM2021

    • 著者名/発表者名
      チャン フ ズイ, 畑 宏明,中矢 光, 北尾彰朗
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Predicting the complex conformations of protein/intrinsically disordered peptide complexes using a method termed a/dPaCS-MD2021

    • 著者名/発表者名
      Duy Phuoc Tran, Akio Kitao
    • 学会等名
      The Protein Society-35th Anniversary Symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Binding free energy calculation with dPaCS-MD/MSM2021

    • 著者名/発表者名
      Duy Phuoc Tran, Akio Kitao
    • 学会等名
      C2C Program Kick off symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Dynamics of Close-Open State of Candida antarctica Lipase B Obtained by Parallel Cascade Molecular Dynamics Simulation and The Markov State Model2021

    • 著者名/発表者名
      Wijaya Tegar Nurwahyu、北尾彰朗
    • 学会等名
      第10回日本生物物理学会関東支部会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Unguided Binding MD of Protein-Protein Complexes by PPI-ColDock2020

    • 著者名/発表者名
      竹村和浩、北尾彰朗
    • 学会等名
      第20回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Simulating the association/dissociation process of flexible protein complexes2020

    • 著者名/発表者名
      Tran P. Duy、Akio Kitao
    • 学会等名
      第20回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Protein-protein complex dissociation simulated by Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics2020

    • 著者名/発表者名
      宮澤佳希、Duy Phuoc Tran、竹村和浩、北尾彰朗
    • 学会等名
      第20回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Unguided Binding MD of Protein-Protein Complexes by PPI-ColDock2020

    • 著者名/発表者名
      竹村和浩、北尾彰朗
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] PaCS-MD/MSM を用いたタンパク質複合体の速度定数評価(Kinetic rate evaluation for protein complexes by PaCS-MD/MSM)2020

    • 著者名/発表者名
      宮澤佳希、Phuoc Duy Tran、竹村和浩、北尾彰朗
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Investigating the dissociation process of DBD-p53/DNA complex by PaCS-MD and MSM2020

    • 著者名/発表者名
      Sobeh Mohamed Marzouk、北尾彰朗
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 分子動力学計算によるp53-C 末端部位のDNA 結合機構の解明(DNA binding mechanisms of the p53 C-terminal domain elucidated by MD simulation)2020

    • 著者名/発表者名
      平悠太、Duy Tran、北尾彰朗
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 分子動力学計算によるp53-C 末端部位のDNA 結合機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      平悠太、Tran Duy、北尾彰朗
    • 学会等名
      第34回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] PaCS-MD/MSM を用いたタンパク質-タンパク質複合体の結合親和性評価2020

    • 著者名/発表者名
      宮澤佳希、Tran Phuoc Duy、竹村和浩、北尾彰朗
    • 学会等名
      第34回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] PaCS-MDによるアクトミオシンの結合解離予測2020

    • 著者名/発表者名
      尾川拓巳、Tran Duy、藤井高志、難波啓一、北尾彰朗
    • 学会等名
      第34回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 北尾研ホームページ

    • URL

      http://www.kitao.bio.titech.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [備考] 北尾研twitter

    • URL

      https://twitter.com/compprosci

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [備考] 北尾研Facebook

    • URL

      https://www.facebook.com/CompProtSci/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [備考] 北尾研YouTube

    • URL

      https://www.youtube.com/channel/UCuUd9AnHzKNHPqRt7PHy99g/videos

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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