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ハイブリッド自由エネルギー最適化法によるタンパク質機能活性化の理論的解明

公募研究

研究領域高速分子動画法によるタンパク質非平衡状態構造解析と分子制御への応用
研究課題/領域番号 20H05441
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関京都大学

研究代表者

林 重彦  京都大学, 理学研究科, 教授 (70402758)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワード分子シミュレーション / ハイブリッド法 / イクオリン / 発光タンパク質 / 光受容体タンパク質 / 微生物型ロドプシン / 光受容体チャネル / 膜輸送体タンパク質 / 分子動力学法
研究開始時の研究の概要

多くのタンパク質の分子機能は、化学反応活性部位における精緻な酵素反応が制御する大規模な構造変化によって発現するマルチスケールな現象である。本研究では、時間分解シリアルフェムト秒結晶構造解析で得られた時分割の電子密度の情報と、我々の開発してきた QM/MM RWFE-SCF 自由エネルギー最適化法や、大規模構造変化のシミュレーションを可能にする LRPF 法を組み合わせることにより、長い時間領域の構造変化の高精度なモデリングを可能にする手法の開発を行う。実験的観測と分子シミュレーションを、データ同化により密接に結びつけることにより、高い信頼性を有する原子レベルのダイナミクスの観測を可能とする。

研究実績の概要

多くのタンパク質の分子機能は、化学反応活性部位における精緻な酵素反応や光化学反応が制御する大規模な構造変化によって発現するマルチスケールな現象である。最近の X 線自由電子レーザーによる時間分解シリアルフェムト秒結晶構造解析(TR-SFX)は、このような機能発現過程の分子のダイナミクスの原子レベルから観測を可能にしている。本研究では、TR-SFX 観測で得られた時分割の電子密度の情報と我々の開発してきた高効率な QM/MM RWFE-SCF 自由エネルギー最適化法や、大規模構造変化のシミュレーションを可能にする LRPF 法を組み合わせることにより、長い時間領域の構造変化の高精度なモデリングを可能にする手法の開発を行った。本年度は以下の成果を得た。

1.イクオリン発光タンパク質のカルシウムイオン結合による発光状態活性化分子機構を明らかにするために、和歌山県立医科大学の中津グループとの共同研究を行った。中津らの X 線結晶構造解析により得られたタンパク質構造を出発点とし、シミュレーション系の構築を行い、MD シミュレーションおよび QM/MM RWFE-SCF 自由エネルギー構造最適化計算を行った。その結果、酸素付加反応後の resting state において過酸化付加物がプロトン化していない状態は構造が安定でなく、プロトン取り込みによりプロトン化状態となることが分かった。また、過酸化付加基は近傍のチロシン側鎖およびヒスチジン側鎖と強い水素結合鎖を形成していることが明らかになり、それらの間のプロトン移動反応によりジオキセタノン発光状態生成反応の制御が行われていることが示唆された。
2. GtACR1 の光異性化前後の塩素イオン透過の自由エネルギープロファイル変化をMD 法により計算した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Hybrid QM/MM Free-Energy Evaluation of Drug-Resistant Mutational Effect on the Binding of an Inhibitor Indinavir to HIV-1 Protease2022

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Masahiko、Oyama Ryo、Kaneso Masahiro、Hayashi Shigehiko
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 62 号: 5 ページ: 1328-1344

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.1c01193

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ab Initio Evaluation of the Redox Potential of Cytochrome c2021

    • 著者名/発表者名
      Cheng Cheng, Hayashi Shigehiko
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Theory and Computation

      巻: 17 号: 2 ページ: 1194-1207

    • DOI

      10.1021/acs.jctc.0c00889

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A computational method to simulate global conformational changes of proteins induced by cosolvent2021

    • 著者名/発表者名
      Tanimoto Shoichi、Tamura Koichi、Hayashi Shigehiko、Yoshida Norio、Nakano Haruyuki
    • 雑誌名

      Journal of Computational Chemistry

      巻: 42 号: 8 ページ: 552-563

    • DOI

      10.1002/jcc.26481

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Time-resolved serial femtosecond crystallography reveals early structural changes in channelrhodopsin2021

    • 著者名/発表者名
      Oda Kazumasa、Nomura Takashi、Nakane Takanori、Yamashita Keitaro、Inoue Keiichi、Ito Shota、Vierock Johannes、Hirata Kunio、Maturana Andres D、Katayama Kota、( 32 authers )、Kandori Hideki、Hegemann Peter、Iwata So、Kubo Minoru、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: 1-21

    • DOI

      10.7554/elife.62389

    • NAID

      120006996980

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] イクオリンの生物発光過程についての理論的研究2022

    • 著者名/発表者名
      安東智大, 林重彦
    • 学会等名
      日本化学会第102春季年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 分子シミュレーションによるタンパク質分子機能活性化の理論的解明2022

    • 著者名/発表者名
      林 重彦
    • 学会等名
      自然科学研究機構・岡崎共通研究施設・計算科学研究センター・スーパーコンピュータワークショップ2021「生体分子の構造・機能・デザインの計算科学」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Atomistically deciphering functional processes of transporter proteins with molecular simulations2021

    • 著者名/発表者名
      Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      Pacifichem2021 Symposium “Crossing the Biological Membrane: Frontiers in the Computational Study of Membrane Transport”
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Theoretical study on ion conduction of natural anion channel rhodopsin GtACR12021

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Shikakura, Cheng Cheng, Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      第59回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 分子シミュレーションによるタンパク質分子機能活性化の解明2021

    • 著者名/発表者名
      林 重彦
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会・ワークショップ「高速分子動画:タンパク質の構造機能相関研究の最先端」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Atomistically Deciphering Functional Activation Processes of Proteins with Molecular Simulations2020

    • 著者名/発表者名
      Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Free Energy Calculations of HIV-1 Protease Binding Indinavir and Its Drug-Resistant Mutant2020

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Taguchi, Ryo Oyama, Masahiro Kaneso, Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Theoretical study on molecular mechanics of natural anion channel rhodopsin GtACR12020

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Shikakura, Cheng Cheng, Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Theoretical study on molecular mechanism of a light-driven ion transport of Halorhodopsin2020

    • 著者名/発表者名
      Ryo Oyama, Taisuke Hasegawa, Shigehiko Hayashi
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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