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生命金属と有害金属のメタル相互作用を介した生体機能撹乱

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 20H05493
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東北大学

研究代表者

外山 喬士  東北大学, 薬学研究科, 助教 (50720918)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2020年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワードメチル水銀 / セレノプロテインP / Se-水銀化 / 超硫黄 / グルタチオンペルオキシダーゼ / 共有結合 / セレン / GPx / 活性酸素種 / セレノシステイン
研究開始時の研究の概要

本研究では、「SePのセレノシステイン特異的に結合したメチル水銀検出法」を開発し、分子ー細胞ー個体レベルで、SePを介したメチル水銀の脳/胎児移行の機構、メチル水銀の結合によるSePのセレン輸送効率の低下と神経傷害機構、妊婦血漿中におけるSeP-メチル水銀の結合が母子の健康状態に与える影響の解明を目指す。

研究実績の概要

昨年度までに我々は、メチル水銀によるSe-水銀化を検出する新技術 acidic-BPML (aBPML) を開発し、①メチル水銀が血漿中のSePをSe-水銀化することを明らかにしてきた。また、SePはセレンを各組織へ供給する機能があるが、②Se-水銀化したSePでは、セレン供給活性が著しく低下することを見出した。通常、SePによって細胞にセレンが供給された場合、グルタチオンペルオキシダーゼ (GPx) といった抗酸化酵素が誘導されることで酸化ストレスに対して耐性を獲得するのだが、③Se-水銀化されたSePではGPx発現低下に伴って酸化ストレス防御能が減少することが明らかとなった。しかし、SePのSe-水銀化がどのようにセレン利用を阻害しているのか、および上記のような生命金属を利用したレドックスシステムの撹乱がin vivoでも起こるのか不明である。そこで本年度では上記の解明を目指した。
まず、培養細胞を用いて、SePの取り込みと分解に関わる経路にSe-水銀化SePが与える影響を検討した。その結果、Se-水銀化したSePのセレン供給活性阻害は、リソソームでの分解後、セレノシステインリアーゼによる無機セレンへの代謝阻害に起因することが初めて明らかとなった。また、メチル水銀によるセレン供給阻害は、マウスへメチル水銀を投与することでその脳内でも認められることが示された。さらに、超硫黄ドナーがSe-水銀化を解除する活性を示し、メチル水銀で低下したGPxの誘導を回復させた。以上より、Se-水銀化によるセレン利用の阻害は超硫黄によって制御される可能性が新たに明らかとなった

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Gefitinib initiates sterile inflammation by pomoting IL-1β and HMGB1 release via two distinct mechanisms2021

    • 著者名/発表者名
      Takuya Noguchi, Yuto Sekiguchi, Yuki Kudoh, Rio Naganuma, Tomohiro Kagi, Akiko Nishidate, Kazuhiro Maeda, Chizuru Ishii, Takashi Toyama, Yusuke Hirata, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa
    • 雑誌名

      Cell Death. Dis.

      巻: 12 号: 1 ページ: 49-49

    • DOI

      10.1038/s41419-020-03335-7

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Increased expression of TCF3, transcription factor 3, is a defense response against methylmercury toxicity in mouse neuronal C17.2 cells2021

    • 著者名/発表者名
      Toyama Takashi、Wang Yanjiao、Kim Min-Seok、Takahashi Tsutomu、Naganuma Akira、Hwang Gi-Wook
    • 雑誌名

      Toxicological Research

      巻: 22 号: 4 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1007/s43188-021-00087-0

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Methylmercury induces neuronal cell death by inducing TNF-α expression through the ASK1/p38 signaling pathway in microglia2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Toyama, Takayuki Hoshi, Takuya Noguchi, Yoshiro Saito, Atsushi Matsuzawa, Akira Naganuma & Gi-Wook Hwang
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased putrescine levels due to ODC1 overexpression prevents mitochondrial dysfunction-related apoptosis induced by methylmercury2020

    • 著者名/発表者名
      Sato Masayuki、Toyama Takashi、Kim Min-Seok、Lee Jin-Yong、Hoshi Takayuki、Miura Nobuhiko、Naganuma Akira、Hwang Gi-Wook
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 256 ページ: 118031-118031

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2020.118031

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hydrogen Peroxide Causes Cell Death via Increased Transcription of HOXB13 in Human Lung Epithelial A549 Cells2020

    • 著者名/発表者名
      Endo Naoki、Toyama Takashi、Naganuma Akira、Saito Yoshiro、Hwang Gi-Wook
    • 雑誌名

      Toxics

      巻: 8 号: 4 ページ: 78-78

    • DOI

      10.3390/toxics8040078

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 超硫黄分子によるSe-水銀化されたセレノプロテインPのターンオーバー2021

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士、工藤 琉那、斎藤 芳郎
    • 学会等名
      生理研研究会「生命を支える硫黄生物学の最前線」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] メチル水銀によるセレノプロテインP のSe-水銀化を介したセレン輸送機能撹乱2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 琉那、外山 喬士、斎藤 芳郎
    • 学会等名
      生命金属科学領域会議夏合宿
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] メチル水銀によるセレノプロテインP のSe-水銀化を介したセレン輸送機能撹乱2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 琉那、外山 喬士、斎藤 芳郎
    • 学会等名
      フォーラム2021 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] セレノプロテインPのSe-水銀化を介したセレンホメオスタシスの撹乱2021

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士、工藤 琉那、斎藤 芳郎
    • 学会等名
      新学術領域領域会議 第1回地方巡業
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] メチル水銀によるセレノプロテインPのSe-水銀化に起因する生体影響2021

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士、工藤 琉那、斎藤 芳郎
    • 学会等名
      令和2年度メチル水銀研究ミーティング
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] S-水銀化から紐解くメチル水銀に対する生体応答2020

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士
    • 学会等名
      第2回医薬品開発研究センターシンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] メチル水銀の炎症性サイトカイン類の発現誘導を介した脳神経傷害機構2020

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士
    • 学会等名
      フォーラム2020 環境・衛生トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] メチル水銀によるセレノプロテインPのSe-水銀化:新たなSe-水銀化解析法で紐解くその生体影響2020

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士
    • 学会等名
      生命金属に関する合同年会 ConMetal2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 生命金属ダイナミクス:生体内における金属の挙動と制御2021

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士
    • 総ページ数
      564
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス出版
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 特集微量元素欠乏 (亜鉛 セレン等) と疾患2021

    • 著者名/発表者名
      外山 喬士、工藤 琉那、斎藤 芳郎
    • 総ページ数
      54
    • 出版者
      Medical Science Digest
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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