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ヒト金属動態の解明に向けた金属輸送担体のin vivo輸送機能の再構築法の開発

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 20H05495
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東北大学

研究代表者

内田 康雄  東北大学, 薬学研究科, 講師 (70583590)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワード臨床金属動態学 / 定量プロテオミクス / 血液脳関門 / 金属動態メカニズム / 再構築戦略 / ZNT / GPIアンカータンパク質 / SWATH法 / セレノプロテイン / 新貴金属トランスポーター / 亜鉛 / 鉄
研究開始時の研究の概要

金属元素の体内動態研究は、主にげっ歯類を用いて行われてきた。しかし、金属元素は疾患と密接に関係しており、その異常が疾患の発症・進行に結び付くことから、ヒトでの研究が必要である。本研究では、ヒトの動態制御組織における金属輸送担体のタンパク質存在量およびそれらのげっ歯類との種差を定量的に解明するとともに、金属動態の分子機構を解明することを目的とする。これによって、ヒトの金属動態に関する新学問領域「臨床金属動態学」の基盤を構築し、「臨床金属動態学」の重要性を世界に発信する。

研究実績の概要

血液脳関門の金属輸送をモデルとして、タンパク質存在量(mole)と単分子輸送活性(/mole)の統合によって、マウスの血液脳関門における金属輸送担体の輸送活性を再構築し、実測値と比較した。単分子あたりの輸送活性は、血液脳関門モデル細胞を用いて計測した。In vivo血液脳関門におけるタンパク質発現量を統合することによって血液脳関門の金属透過速度について再構築した結果は、マウスにおける透過速度の実測値とほぼ一致することが示され、in vivoの金属輸送速度を再構築できることが証明された。
ヒト病態組織への応用として、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織における金属輸送担体の定量技術を開発した。従来法では、FFPE組織における定量結果は新鮮組織を全く反映しなかったが、技術改良によって新鮮組織における定量結果を良好に反映する網羅的タンパク質定量技術を開発することに成功した。ヒト病態組織における複数種類の金属輸送担体の定量に成功し、in vitro系で計測された単分子輸送活性と統合することによって、ヒトのin vivoの金属輸送担体の輸送活性を再構築できるようになった。
さらに、独自の定量プロテオミクスを用いた複数の領域内共同研究を実施し、成果の一例として、オルガネラの内腔に亜鉛を供給する初期分泌経路のZNT (ZNT5-ZNT6 heterodimer (ZNT5-6) およびZNT7 homodimer (ZNT7))が、細胞表面でのGPIアンカータンパク質の発現に必須であることを発見した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (8件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 4件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] スイス連邦工科大学(スイス)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] コシャン研究所/パリ第五大学(フランス)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] 東フィンランド大学/ヘルシンキ大学(フィンランド)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] スイス連邦工科大学(スイス)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] コシャン研究所/パリ第五大学(フランス)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] 東フィンランド大学/ヘルシンキ大学(フィンランド)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] A Human Blood-Arachnoid Barrier Atlas of Transporters, Receptors, Enzymes, Tight Junction and Marker Proteins: Comparison with Dog and Pig in Absolute Abundance2022

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Takeuchi H, Goto R, Braun C, Fuchs H, Ishiguro N, Takao M, Tano M, Terasaki T
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: - 号: 2 ページ: 187-208

    • DOI

      10.1111/jnc.15599

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SWATH-Based Comprehensive Determination of the Localization of Apical and Basolateral Membrane Proteins Using Mouse Liver as a Model Tissue2022

    • 著者名/発表者名
      Hirano S, Goto R, Uchida Y
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 10(2) 号: 2 ページ: 383-383

    • DOI

      10.3390/biomedicines10020383

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation of Annexin A2 signaling at the blood-brain barrier in a mouse model of multiple sclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      Tezuka K, Suzuki M, Sato R, Kawarada S, Terasaki T, Uchida Y
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 160(6) 号: 6 ページ: 662-674

    • DOI

      10.1111/jnc.15578

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacoproteomics of Brain Barrier Transporters and Substrate Design for the Brain Targeted Drug Delivery2022

    • 著者名/発表者名
      Huttunen KM, Terasaki T, Urtti A, Montaser AB, Uchida Y
    • 雑誌名

      Pharm Res

      巻: - 号: 7 ページ: 1363-1392

    • DOI

      10.1007/s11095-022-03193-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification and Validation of Combination Plasma Biomarker of Afamin, Fibronectin and Sex Hormone-Binding Globulin to Predict Pre-eclampsia2021

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Higuchi T, Shirota M, Kagami S, Saigusa D, Koshiba S, Yasuda J, Tamiya G, Kuriyama S, Kinoshita K, Yaegashi N, Yamamoto M, Terasaki T, Sugawara J
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 号: 6 ページ: 804-815

    • DOI

      10.1248/bpb.b20-01043

    • NAID

      130008046709

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2021-06-01
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Quantitative Proteomics-Based Blood–Brain Barrier Study2021

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 号: 4 ページ: 465-473

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00001

    • NAID

      130008014244

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2021-04-01
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An Atlas of the Quantitative Protein Expression of Anti- Epileptic-Drug Transporters, Metabolizing Enzymes and Tight Junctions at the Blood-Brain Barrier in Epileptic Patients2021

    • 著者名/発表者名
      Sato R, Ohmori K, Umetsu M, Takao M, Tano M, Grant G, Porter B, Bet A, Terasaki T, Uchida Y
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 13(12) 号: 12 ページ: 2122-2122

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics13122122

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gelsolin inhibits malignant phenotype of glioblastoma and is regulated by miR-654-5p and miR-450b-5p.2020

    • 著者名/発表者名
      Zhang J, Furuta T, Sabit H, Tamai S, Jiapaer S, Dong Y, Kinoshita M, Uchida Y, Ohtsuki S, Terasaki T, Zhao S, Nakada M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 111(7) 号: 7 ページ: 2413-2422

    • DOI

      10.1111/cas.14429

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Establishment and validation of highly accurate formalin-fixed paraffin-embedded quantitative proteomics by heat- compatible pressure cycling technology using phase-transfer surfactant and SWATH-MS.2020

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Sasaki H, Terasaki T.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 10(1) 号: 1 ページ: 11271-11271

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68245-2

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Multipotential of Leucine-Rich α-2 Glycoprotein 1 as a Clinicopathological Biomarker of Glioblastoma.2020

    • 著者名/発表者名
      Furuta T, Sugita Y, Komaki S, Ohshima K, Morioka M, Uchida Y, Tachikawa M, Ohtsuki S, Terasaki T, Nakada M.
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol

      巻: 79(8) 号: 8 ページ: 873-879

    • DOI

      10.1093/jnen/nlaa058

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of absolute protein abundances of transporters and receptors among blood-brain barriers at different cerebral regions and blood-spinal cord barrier in human and rat.2020

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Yagi Y, Takao M, Tano M, Umetsu M, Hirano S, Usui T, Tachikawa M, Terasaki T.
    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: 17(6) 号: 6 ページ: 2006-2020

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.0c00178

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 4つの中枢関門の分子機構の解明に基づくヒトの脳内薬物濃度の予測と中枢疾患の新たな創薬フィールドの開拓2020

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 雑誌名

      薬事日報

      巻: 12286

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Physiological and pharmacological roles of “Blood-Arachnoid Barrier”, a new interface of central nervous system: Importance of quantitative proteomics to open up a new world2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 雑誌名

      Proteome Letters

      巻: 5(1) ページ: 1-11

    • NAID

      130007891646

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 亜鉛輸送をはじめとする肝臓トランスポーター群のタンパク質絶対発現量と局在の網羅的解明2021

    • 著者名/発表者名
      内田 康雄, 平野 誠巳, 寺崎 哲也
    • 学会等名
      生命金属科学 夏の合宿
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ヒト、ブタ血液クモ膜関門におけるタンパク質発現量解析及び輸送担体細胞膜局在の一斉解明2021

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、後藤諒平、Magdalena Luczak、臼井拓也、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本医用マススペクトル学会第46回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] quantitative Global Absolute Proteomics (qGAP)法を用いたヒト脳毛細血管内皮細胞株(hCMEC/D3細胞)のヒト血液脳関門モデルとしての特性評価2021

    • 著者名/発表者名
      平良怜雅、平野誠巳、池田千絵美、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第36年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病患者の血液脳関門におけるグルコース・アミノ酸トランスポーターのタンパク質発現上昇2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木諒良、田野光敏、高尾昌樹、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第36年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 中枢関門における創薬標的を探索するための方法論の構築2021

    • 著者名/発表者名
      手塚健太、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第36年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Central nervous system (CNS) barrier-targeting drug discovery as a new strategy for CNS disorder treatment: An example of multiple sclerosis2021

    • 著者名/発表者名
      Kenta Tezuka, Masayoshi Suzuki, Risa Sato, Shohei Kawarada, Tetsuya Terasaki and Yasuo Uchida
    • 学会等名
      36th JSSX Annual meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] トランスフェリン受容体結合性ペプチドのretro-enantio 体(D-THRre)の血液脳関門透過性の解析2021

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      新学術領域「生命金属科学」領域会議 第一回地方巡業
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 網羅的定量プロテオミクスSWATH法を用いた多発性硬化症モデルマウスの血液脳関門におけるタンパク質発現量プロファイルの解明2021

    • 著者名/発表者名
      手塚健太、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] quantitative Global Absolute Proteomics (qGAP)法によるヒト脳毛細血管内皮細胞株(hCMEC/D3細胞)のヒト血液脳関門モデルとしての特性評価2021

    • 著者名/発表者名
      平良怜雅、平野誠巳、池田千絵美、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] SWATH法を用いたアルツハイマー病患者の血液脳関門におけるタンパク質発現量変動の解明2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木諒良、田野光敏、高尾昌樹、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 神経膠芽腫の初発・再発診断マーカーとしての血漿中LRG1の有用性の検証2021

    • 著者名/発表者名
      川原田翔平、玉井翔、寺崎哲也、中田光俊、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] パラフィン切片プロテオタイピングによるアミロイド血管症の脳血管における病態分子機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      半田拓巳、佐々木颯、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics “SWATH-MS法”2020

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      新学術領域研究「生命金属科学」オンラインセミナー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] (永井財団大学院学生スカラシップ採択)定量プロテオミクスによるヒト血液クモ膜関門における薬物輸送担体及び薬物代謝酵素の網羅的発現量解析2020

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、臼井拓也、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ヒト血液脳脊髄液関門を介した高分子輸送経路の網羅的探索: 脳室への薬物送達における葉酸受容体αの有用性2020

    • 著者名/発表者名
      臼井拓也、竹内妃奈、平野誠巳、三城智人、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics opens up the new fields of CNS barrier studies2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      Cerebral Vascular Biology Conference
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Drug Delivery to the Brain - Physiological Concepts, Methodologies and Approaches - The second edition2022

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
    • 総ページ数
      812
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] Blood-arachnoid barrier as a dynamic physiological and pharmacological interface between cerebrospinal fluid and blood2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ(内田康雄)

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/drug_design/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ(内田康雄)

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/dds/profile/uchida.htm

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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