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認知症死後脳における金属タンパク質の疾患特異的分子構造病態の解明

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 20H05499
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関獨協医科大学 (2021)
東京大学 (2020)

研究代表者

小川 覚之  獨協医科大学, 医学部, 講師 (40436572)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード死後脳 / 神経変性疾患 / 認知症 / 質量分析 / プロテオミクス / メタロミクス / MSイメージング / 金属タンパク質 / オミクス 解析 / タンパク質構造動態 / アルツハイマー型認知症 / レビー小体 / パーキンソン病 / 疾患プロテオミクス / オミクス解析
研究開始時の研究の概要

超高齢化社会において認知症の早期発見と治療法開発は切実な社会要請であり、標的となる「真に重要な疾患分子病態を解明」することは急務である。これまで一部の異常タンパク質の蓄積が報告されてきたが、病態機序や遺伝環境要因との関連など詳細は不明である。本研究は認知症患者死後脳を分子レベルで解析し、病態の中心にある分子群を同定し、認知症病態におけるタンパク質活性中心の金属原子の振舞いを明らかにする。

研究実績の概要

本研究はヒト認知症脳検体を出発点とし、疾患依存的な動態を示す金属タンパク質を同定し、その分子病態を解明することを目的とする。患者死後脳検体を解析するため、多施設間倫理承認を含めた共同研究体制を整えた。
初年度はコロナウィルス感染症によりブレインバンクの検体提供手続きが遅滞したが、その間に既存別試料を用い、マウス脳、ブタ脳組織、ヒト統合失調症脳検体の解析を実施した。ヒト検体と同じ固定凍結条件のブタ脳脊髄について、組織染色から生化学、定量プロテオミクス、金属元素・低分子化合物の質量分析イメージング、特性X線金属元素イメージングに至る統合解析を実施した。また、代表者が構築した生化学的分画技術 (Cell Rep. 2017, Biophys Rev. 2018, EMBO J. 2022成果1) によって、統合失調症においてCRMP2タンパク質が多量体化することを解析 (Life Sci Alliance 2019, Cell Rep. 2021成果2) し、さらにその分子構造病態を多角度光散乱・X線小角散乱・クライオ電子顕微鏡・原子間力顕微鏡・質量分析により解析した(論文投稿中)。認知症脳検体入手後は、アルツハイマー型認知症・レビー小体型認知症・比較健常群の3群について、死後脳検体を生化学的に分離分画し、分子動態が変動する分子・元素群の定量プロファイルを行なった。さらに組織染色による病変部位の同定、質量分析イメージング法による機能低分子や金属元素のイメージング、特性X線金属局在イメージング、定量プロテオミクスによる局在タンパク質同定など、認知症組織における分子・元素局在について統合的なオミクス解析を実施した。新学術領域内における連携や代表者の新しい研究環境の活用によって、新しい解析手法の導入や共同研究が加速し、当初の研究計画を大きく発展させることに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] University of Iowa/AdventHealth Orlando/University of Miami(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] 清華大学 清華北大生命科学研究センター(中国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] A neuropathy‐associated kinesin KIF1A mutation hyper‐stabilizes the motor‐neck interaction during the ATPase cycle2022

    • 著者名/発表者名
      Morikawa Manatsu、Jerath Nivedita U、Ogawa Tadayuki、Morikawa Momo、Tanaka Yosuke、Shy Michael E、Zuchner Stephan、Hirokawa Nobutaka
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 41 号: 5

    • DOI

      10.15252/embj.2021108899

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Betaine ameliorates schizophrenic traits by functionally compensating for KIF3-based CRMP2 transport2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshihara Shogo、Jiang Xuguang、Morikawa Momo、Ogawa Tadayuki、Ichinose Sotaro、Yabe Hirooki、Kakita Akiyoshi、Toyoshima Manabu、Kunii Yasuto、Yoshikawa Takeo、Tanaka Yosuke、Hirokawa Nobutaka
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 35 号: 2 ページ: 108971-108971

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108971

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 統合失調症に関連する分子の「質」:遺伝子・環境因子からタンパク質まで.2020

    • 著者名/発表者名
      豊島 学,蒋 緒光,小川 覚之,廣川 信隆,吉川 武男.
    • 雑誌名

      分析化学

      巻: 69巻10-11号 号: 10.11 ページ: 531-537

    • DOI

      10.2116/bunsekikagaku.69.531

    • NAID

      130007927226

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Integrated Omics: ヒト疾患脳から分子病態へ2022

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      第1回 生体分子ナノ解析・イメージング研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 量子ビームで迫る微小管関連タンパク質構造動態:疾患から分子構造病態まで2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      2020年度量子ビームサイエンスフェスタ(主催:KEK物質構造科学研究所・J-PARCセンター・総合科学研究機構)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 疾患脳から迫る疾患特異的金属蛋白質の分子構造病態解析2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      蛋白質科学会ワークショップ「生命金属科学の最前線」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 疾患脳における金属タンパク質の疾患特異的分子病態解明へ2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      新学術領域研究「生命金属科学」領域会議 第四回地方巡業
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 神経変性疾患死後脳の生命金属分析科学2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      新学術領域研究「生命金属科学」夏合宿
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 量子ビームで迫る微小管関連タンパク質構造動態:疾患から分子構造病態まで2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      2020年度量子ビームサイエンスフェスタ
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 疾患脳から迫る疾患特異的金属蛋白質の分子構造病態解析2021

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      令和3年度 蛋白質科学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症脳における金属タンパク質の疾患特異的分子病態解明へ向けて2020

    • 著者名/発表者名
      小川覚之
    • 学会等名
      新学術領域「生命金属科学」第4回領域会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 高輝度放射光により神経伝達物質の輸送障害の分子メカニズムを解明

    • URL

      http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2022/220208_1/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 認知症死後脳における金属タンパク質の疾患特異的分子構造病態の解明

    • URL

      https://bio-metal.org/members/koubo/2020-koubo-a02/2020-a02-k01-ogawa/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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