| 研究領域 | 「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
20H05502
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
複合領域
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
豊國 伸哉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | フェロトーシス / アスベスト / 細胞外小胞 / 発がん感受性 / 鉄 / 発がん / 鉄代謝 / 子宮内膜症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
鉄は私たちのからだに最も多く含まれる重金属であり、酸素の運搬や種々の酵素の活性中心などの重要な役割を果たしている。一方、過剰鉄は種々の発がんリスクとなることも明らかにされてきた。このような状況において、新たな細胞死としてフェロトーシスが提唱された。フェロトーシスは、二価鉄依存性に脂質過酸化を伴う新たな制御性壊死である。私たちは、これまでに過剰鉄が活性酸素産生を触媒し、がんを引き起こすメカニズムを明らかにしてきた。これまでの知見と技術を応用することにより、フェロトーシスが引き起こされるメカニズムならびにがん細胞がフェロトーシス抵抗性を示す機構を鉄代謝の観点より明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
アスベストを処理するマクロファージ細胞は肉芽腫を形成するが、同時にフェロトーシスもおこす。肉芽腫におけるフェロトーシス依存性EV(FedEV)につきラットモデルで検討した。細胞外小胞（EV）マーカーであるCD63の発現は中皮細胞で強く顆粒状パターンで認めた。GFP-CD63を発現するTHP1マクロファージ細胞およびHT1080細胞を樹立しGFPラベル化EVのみ回収した。このFedEVを中皮培養細胞MeT-5Aに添加するとFedEVはエンドサイトーシスで取り込まれることが判明した。FedEVに含まれるタンパク質をLC-MSで解析しフェリチンを同定した。FedEV曝露による中皮細胞DNA傷害を解析すると中皮細胞核内でDNAの酸化傷害（8-OHdG）、DNAの２重鎖切断（γH2AX）が増大しており、この分子経路もアスベストによる中皮腫発がんの機構の１つと考えた。過剰鉄は発がんリスクである。次に、鉄ニトリロ三酢酸(Fe-NTA)投与マウス腎がんモデルを使用し、発がん感受性に関して検討した。A/J系統とC57BL/6J系統を比較するとA/J系統の発がん感受性が高いことを見出した。A/J系統腎がんではアレイCGH解析によりp16がん抑制遺伝子のホモ欠損を確認した。Fe-NTA投与亜急性期で比較すると、A/J系統でGPX4とxCTが高く維持されTfR1は低くなり、フェロトーシス抵抗性が生じていた。急性期ではC57BL/6Jで触媒性２価鉄とlipocalin 2発現が高く、フェロトーシス感受性の原因となっていた。総じてこの過剰鉄負荷による腎がんモデルでは、フェロトーシス抵抗性が高いA/J系統で高用量鉄負荷に耐えることが可能であり腎不全急性期死亡も少なく、最終的に発がん率が高くなったと考えた。フェロトーシス感受性は事故的過剰鉄負荷に致死的であるが、長期的には発がん抵抗性となる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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