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ヘリコバクターピロリCagAの分子立体構造と病原生物活性の相関

公募研究

研究領域感染現象のマトリックス
研究課題/領域番号 21022003
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

東 秀明  北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (20311227)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
12,600千円 (直接経費: 12,600千円)
2010年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
2009年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
キーワード胃がん / 細菌感染 / 分子モデリング / タンパク質結晶化 / 遺伝子改変マウス
研究概要

全長CagAのプロテアーゼ限定分解などの解析結果から、CagAはN末端側およびC末端側それぞれにドメイン構造を有し、個々のドメインを構成するフラグメントは分子内で相互作用を示すことをこれまでに明らかにしてきた。そこで、CagA分子内相互作用に関わる構造基盤の解明を目的として、CagA分子内相互作用に分子機構に関する解析を行った。
1)In vitro再構成実験の結果から、CagAのN末側領域(アミノ酸1-876)におけるアミノ酸配列554-617及び708-821の双方が、CagAC末側領域(アミノ酸877-1186)との分子内相互作用に必要であった。一方、CagAC末側領域配列を基に合成されたペプチドによる競合阻害実験から、CagAアミノ酸配列977-1077に相当するペプチドの存在により、CagAN末側及びCagAC末側フラグメント間の結合が抑制された。アミノ酸配列977-1077領域における一連の欠失変異体を用いた解析から、アミノ酸配列1027-1038に相当する11個のアミノ酸が、CagAC末側領域の分子内相互作用に関わる責任部位であることが明らかとなった。
2)アミノ酸配列998-1038を欠失させた変異型CagAを胃上皮AGS細胞に発現させたところ、野生型CagAに較べ細胞形態変化を示した細胞数及び細胞の伸長率が大きく減少した。この時、変異型CagAのチロシンリン酸化レベルは野生型CagAと差は見られなかったが、リン酸化型CagAの細胞内標的分子であるSHP-2との複合体形成量が低下していた。
これらのことから、CagAにおける分子内相互作用は構造的にSHP-2複合体形成に深く関与し、SHP-2の異常活性化を必要とするCagAの癌タンパク質としての機能発現に深く関わっているものと推察される。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localization, and pathophysiological action of the CagA oncoprotein2010

    • 著者名/発表者名
      Murata-Kamiya N.
    • 雑誌名

      Cell Host Microbe

      巻: 7 ページ: 399-401

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA activates NF-kappaB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated Lys 63 ubiquitination2009

    • 著者名/発表者名
      Lamb A.
    • 雑誌名

      EMBO Rep. 10

      ページ: 1242-1249

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Helicobacter pylori 病原因子 CagA の分子機能と胃粘膜傷害2010

    • 著者名/発表者名
      東秀明
    • 学会等名
      大阪大学微生物病研究所セミナー
    • 発表場所
      吹田市 大阪大学
    • 年月日
      2010-03-31
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ピロリ菌 CagA と胃発がん2010

    • 著者名/発表者名
      東秀明
    • 学会等名
      遺伝子病制御研究所 研究集会
    • 発表場所
      札幌市 北海道大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ヘリコバクターピロリ病原因子 CagA の分子構造と生物活性2009

    • 著者名/発表者名
      東秀明
    • 学会等名
      第11回進化学会大会(微生物の進化と病原性の分子基盤シンポジウム)
    • 発表場所
      札幌市 北海道大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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