真菌感染防御におけるC型レクチンの役割

• 研究領域: 感染現象のマトリックス
• 研究課題/領域番号: 21022016
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学 (2010); 東京大学 (2009)
• 研究代表者: 西城 忍 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任准教授 (60396877)
• 研究分担者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120) ; 角田 茂 信州大学, ヒト環境科学研究支援センター, 助教 (80345032)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2010年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2009年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: C型レクチン / 真菌感染 / 感染免疫 / ノックアウトマウス / 自然免疫 / サイトカイン / Th17 / 疾患モデルマウス

研究概要

C型レクチンは膜タンパク質で、細胞外のCDRと呼ばれる領域で糖鎖を認識する。C型レクチンファミリーに分類される分子は非常に多数あるが、そのうち樹状細胞(DC)やマクロファージに発現する遺伝子は、マウスでは6番染色体のテロメア側にクラスター状に存在し、相同性も高い。これらの分子は自然免疫に関わる分子であることが予想されるが、ほとんどの分子の機能は不明である。そこで我々は、このクラスター上に存在するDectin-1(Clec7a)およびDectin-2(Clec4n)の欠損マウスを作製し、生体防御機構における役割を解析した。その結果、1)Dectin-1、Dectin-2は、それぞれ真菌細胞壁のβグルカン、αマンナンのレセプターであり、活性酸素種(ROS)やサイトカイン産生を担っていること、2)Clec7a^<-/->マウスはPneumocystis carinii感染に対し易感染性になり、野生型マウスと比較し感染後の肺でのシストの数が増加していること、3)Clec4n^<-/->マウスはCandida albicans感染に対し易感染性になり、野生型マウスと比較し感染後の生存率が低下すること、4)Dectin-2によるC.albicans感染防御には、IL-17が重要な役割を果たしており、Th17細胞の分化を優先的に促進すること、の3点を明らかにした。これらの結果は、以上の結果から、C型レクチンはサイトカイン産生やROS産生を介し生体防御に重要な役割を担っていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Rapid host defense against Aspergillus fumigatus involves alveolar macrophages with a predominance of alternatively activated phenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Bhatia, S.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Syk/CARD9 coupled C-type lectins in antifungal immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Drummond, R.A.
  • 雑誌名: European journal of immunology 巻: 41 ページ: 276-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF-{alpha} from inflammatory dendritic cells (DCs) regulates lung IL-17A/IL-5 levels and neutrophilia versus eosinophilia during persistent fungal infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Fei, Mingjian
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 108 ページ: 5360-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional specialization of interleukin-17 family members (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwakura, Yoichiro
  • 雑誌名: Immunity 巻: 34 ページ: 149-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-1 diversifies Aspergillus fumigatus-specific T cell responses by inhibiting T helper type 1 CD4 T cell differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Rivera, Amariliz
  • 雑誌名: The Journal of experimental medicine 巻: 208 ページ: 369-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-2 Recognition of α-Mannans and Induction of Th17 Cell Differentiation Is Essential for Host Defense against Candida albicans (2010)
  • 著者名/発表者名: Saijo, Shinobu
  • 雑誌名: Immunity 巻: 32 ページ: 681-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of myeloid dendritic cells by deoxynucleic acids from Cordyceps sinensis via a Toll-like receptor 9-dependent pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Xiao, Gang
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 269 ページ: 241-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schistosoma mansoni triggers Dectin-2, which activates the Nlrp3 inflammasome and alters adaptive immune responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Ritter, M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 107 ページ: 20459-20464
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF, but Not IL-6 and IL-17, Is Crucial for the Development of T Cell-Independent Psoriasis-Like Dermatitis in Il1rn-/- Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 185 ページ: 1887-1893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yersinia enterocolitica Promotes Robust Mucosal Inflammatory T-Cell Immunity in Murine Neonates (2010)
  • 著者名/発表者名: Echeverry, A.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 78 ページ: 3595-3608
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXC chemokine receptor 4 expressed in T cells plays an important role in the development of collagen-induced arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Chung, Soo-Hyun
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muramyldipeptide augments the actions of lipopolysacchairde in mice by stimulating macrophages to produe pro-IL-1β and by down-regulation of suppressor of cytokine signaling 1(SOCS1) (2010)
  • 著者名/発表者名: Shikama, Y.
  • 雑誌名: Innate Immun. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th 17 nephritogenic immunity induces autoimmune anti-MPO glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Gan, P.-Y.
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Nephrol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleoprotein diet ameliorates arthritis symptoms in mice transgenic for human T-cell leukemia virus type I(HTLV-I) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki, H.
  • 雑誌名: J.Clin.Biochem.Nutr. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ is a master regulator of endotoxin shock syndrome in mice primed with heat-killed Propionibacterium acnes (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawa, K.
  • 雑誌名: Int.Immunol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon signaling constrains IL-17A/F secretion by γδ T cells during bacterial infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Henry, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the cellular sensor that stimulates the inflammatory response to sterile cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: Kono, H.
  • 雑誌名: J.Immunol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanism of lipopolysaccharide- induced human immunodeficiency virus type I activation in transgenic mouse macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: Kadoki, M.
  • 雑誌名: Int.Immunol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MHC-matched corneal allograft rejection in an IFN-γ/IL-17-independent manner in C57BL/6 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada, J.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 50 ページ: 2139-2146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biotin status affects nickel allergy via regulation of IL-1β production in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuroishi, T.
  • 雑誌名: J.Nutrition 139 ページ: 1031-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host-derived Interleukin-1α is important in determining the immunogenicity of 3-Methylcholantrene-tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Elkabets, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 182 ページ: 4874-4881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Virus sensing at the plasma membrane triggers interleukin-1α-mediated pro-inflammatory macrophage response (2009)
  • 著者名/発表者名: Di Paolo, N.C.
  • 雑誌名: Immunity 31 ページ: 110-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 9-dependent activation of myeloid dendritic cells by deoxynucleic acids from Candida albicans (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazato A
  • 雑誌名: Infect.Immun. 77 ページ: 3056-3064
  • 査読あり
• [雑誌論文] A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: O'Connor, W.Jr.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 10 ページ: 603-609
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-17 is involved in bone resorption in mouse periapical lesions (2009)
  • 著者名/発表者名: Oseko, F.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 53 ページ: 287-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal differentiation and tissue-specific pathogenesis of Th1, Th2, and Th17 cells in graft versus host disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Yi, T., Chen
  • 雑誌名: Blood 114 ページ: 3101-3112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1 deficiency in combination with macrophage depletion increases susceptibility to Pseudomonas aeruginosa bacteremia (2009)
  • 著者名/発表者名: Horino, T.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 53 ページ: 502-511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunity and host resistance to the intracellular pathogen Fracisella tularensis (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin, Y.
  • 雑誌名: Immunity 31 ページ: 799-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural occurring IL-17 producing T cells regulagte the initial phase of neutrophil mediated airway responses (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 7523-7530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of T cell TGFβ signaling and IL-17 in allograft acceptance and fibrosis associated with chronic rejection (2009)
  • 著者名/発表者名: Faust, S.M., Lu, G., Marini, B.L., Zou, W., Gordon, D., Iwakura, Y., Laouar, Y., Bishop, D.K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 7297-7306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Oyamada, A.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 7539-7546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin(IL)-23 mediates Toxoplasma gondii-induced immunopathology in the gut via matrixmetalloproteinase-2 and IL-22 but independent of IL-17 (2009)
  • 著者名/発表者名: Munoz, M.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 206 ページ: 3047-3059
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-g regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Doodes, P.D.
  • 雑誌名: J.Immunol. 184 ページ: 1552-1559
  • 査読あり
• [学会発表] C型レクチンによる真菌感染防御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西城忍
  • 学会等名: 第31回関東医真菌懇話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] The roles of C-type lectins in the host defense against fungal infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saijo, Sshinobu
  • 学会等名: 14^<th> international congress of immunology
  • 発表場所: Kobe Japan
• [学会発表] CXCR4 expressed in T cells plays an important role in the development of autoimmune arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chung, Soo-Hyon
  • 学会等名: 14^<th> international congress of immunology
  • 発表場所: Kobe Japan
• [学会発表] IL-17-producing gamma-delta T cells is important for the development of arthritis in a rheumatoid arthritis model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akitsu, Aoi
  • 学会等名: 14^<th> international congress of immunology
  • 発表場所: Kobe Japan
• [学会発表] Development of Th17-dependent arthritis in IL-6-deficient IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Satoshi
  • 学会等名: 14^<th> international congress of immunology
  • 発表場所: Kobe Japan
• [学会発表] IL-17産生性γδT細胞は自己免疫性関節炎モデルにおける関節炎発症に重要である (2010)
  • 著者名/発表者名: 秋津葵
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 小倉
• [学会発表] C型レクチンによるサイトカイン産生と生体防御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西城忍
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 小倉
• [学会発表] C型レクチン遺伝子ノックアウトライブラーの作製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西城忍
  • 学会等名: 第57回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] IL-17産生性γδT細胞は自己免疫性関節炎モデルにおける関節炎発症に重要である (2010)
  • 著者名/発表者名: 秋津葵
  • 学会等名: 第57回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A C-type lectin that involved in the host defense against fungi plays an important role in the development of autoimmune arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Saijo
  • 学会等名: 7^<th> International Congress on Autoimmunity
  • 発表場所: Ljubliana, Slovenia
• [学会発表] The roles of C-type lectins in the host defense against fungal infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Saijo
  • 学会等名: 8^<th> Joint Meeting of the International Cytokine Society (ICS) and the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR)
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
• [学会発表] Devepoment of TH17-dependent arthritis in IL-6-deficient IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ikeda
  • 学会等名: 8^<th> Joint Meeting of the International Cytokine Society (ICS) and the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR)
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
• [学会発表] CXCR4 expressed in T cells plays an important role in the development of autoimmune arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Soo-hyon Chung
  • 学会等名: 8^<th> Joint Meeting of the International Cytokine Society (ICS) and the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR)
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
• [学会発表] IL-17-producing γδ cells are important for the development of arthritis in a rheumatoid arthritis model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoi Akitsu
  • 学会等名: 8^<th> Joint Meeting of the International Cytokine Society (ICS) and the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR)
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
• [学会発表] The roles of C-type lectins in the host defense against fungal infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Saijo
  • 学会等名: International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
• [学会発表] The roles of C-type lectins in the host defense against fungal infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: ISHAM 2009
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] The Roles of IL-17A and IL-17F in Inflammation and Host Defense against Bacteria (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Tokyo