腸管粘膜固有層のTLR5発現樹状細胞による細菌感染防御機構

• 研究領域: 感染現象のマトリックス
• 研究課題/領域番号: 21022028
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植松 智 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2010年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2009年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 腸管 / 粘膜固有層 / TLR5 / Salmonella typhimurium / Th17

研究概要

腸管は食物の吸収や常在細菌叢との共生のため、免疫寛容を誘導する一方で、侵入してくる病原体に対しては免疫反応によって適切に排除を行う。しかしながら、どのような細胞が異物を認識するのか、そしていかにして免疫寛容を凌駕して自然免疫系を活性化するかは全く分かっていなかった。最近、応募者は、自然免疫の代表的な受容体群であるToll-like receptor (TLR)ファミリーの中で、細菌のフラジェリンを認識するTLR5が腸管粘膜固有層の樹状細胞に特異的に発現していることを明らかにした。これらの樹状細胞は脾臓の一般的な樹状細胞とことなり、粘膜特異的なIgA産生や自己免疫疾患の発症に密接に関わると言われているT_H-17細胞の誘導に関わることを明らかにした。本研究課題では、腸管粘膜固有層の樹状細胞によるT_H-17細胞誘導のメカニズムや感染防御における役割、またこの樹状細胞によって誘導される抗原特異的なIgAがSalmonella typhimurium感染においてどのような役割を果たすかを検討する。腸管粘膜固有層に存在するCD11c^<hiCD11b^<hi>樹状細胞を腸管から単離して、CpG DNA存在下に抗原を取り込ませ、マウスの腹腔内に投与して免疫をした。免疫マウスの腸管では、血清中に抗原特異的なIgG産生及び糞便中に抗原特異的なIgA産生を認めた。また、脾臓には抗原特異的なTh1細胞やTh17細胞が誘導され、さらに強い抗原特異的な細胞傷害活性が認められた。以上のことから、腸管粘膜固有層に存在するCD11c^<hi>CD11b^<hi>の樹状細胞はTh1応答とIgG産生のみならず、腸管粘膜面でのIgA産生、Th17応答そして強い細胞傷害活性を誘導出来ることから、粘膜ワクチンの標的として至適な細胞であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Airway epithelial indoleamine 2,3-dioxygenase inhibits CD4+ T cells during Aspergillus fumigatus antigen exposure. (2011)
  • 著者名/発表者名: Paveglio SA, Allard J, Foster Hodgkins SR, Ather JL, Bevelander M, Campbell JM, Whittaker LeClair LA, McCarthy SM, van der Vliet A, Suratt BT, Boyson JE, Uematsu S, Akira S, Poynter ME.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 44(1) ページ: 11-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR5 functions as an endocytic receptor to enhance flagellin-specific adaptive immunity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Letran SE, Kee SJ, Atif SM, Uematsu S, Akira S, McSorley SJ.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 41(1) ページ: 29-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 6 drives interleukin-17A expression during experimental hypersensitivity pneumonitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fong DJ, Hogaboam, CM, Matsuno Y, Akira S, Uematsu S, Joshi AD.
  • 雑誌名: Immunology. 巻: 130(1) ページ: 125-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic Vibrio activate NLRP3 inflammasome via cytotoxins and TLR/nucleotide-binding oligomerization domain-mediated NF-kappa B signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toma C, Higa N, Koizumi Y, Nakasone N, Ogura Y, McCoy AJ, Franchi L, Uematsu S, Sagara J, Taniguchi S, Tsutsui H, Akira S, Tschopp J, Nunez G, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 184(9) ページ: 287-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 7 (TLR7) modulates anti-nucleosomal autoantibody isotype and renal complement deposition in mice exposed to syngeneic late apoptotic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Pan ZJ, Maier S, Schwarz K, Azbill J, Akira S, Uematsu S, Farris AD.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 69(6) ページ: 1195-1199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of TLR7 in the acceleration of systemic lupus erythematosus in TLR9-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Santiago-Raber ML, Dunand-Sauthier I, Wu T, Li QZ, Uematsu S, Akira S, Reith W, Mohan C, Kotzin BL, Izui S.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 34(4) ページ: 339-348
  • 査読あり
• [雑誌論文] mPGES-1-expressing bone marrow-derived cells enhance tumor growth and angiogenesis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamata H, Hosono K, Suzuki T, Ogawa Y, Kubo H, Katoh H, Ito Y, Uematsu S, Akira S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 4(6) ページ: 409-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathways regulating cytosolic phospholipase A2 activation and eicosanoid production in macrophages by Candida albicans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suram S, Gangelhoff TA, Taylor PR, Rosas M, Brown GD, Bonventre JV, Akira S, Uematsu S, Williams DL, Murphy RC, Leslie CC.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285(40) ページ: 30676-30685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the facilitation of angiogenesis and the healing of gastric ulcers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ae T, Ohno T, Hattori Y, Suzuki T, Hosono K, Minamino T, Sato T, Uematsu S, Akira S, Koizumi W, Majima M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 299(5)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein CIII induces monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin 6 expression via Toll-like receptor 2 pathway in mouse adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kawakami A, Osaka M, Uematsu S, Akira S, Shimokado K, Sacks FM, Yoshida M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 30(11) ページ: 2242-2248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of adrenomedullin in Lyme disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Marre ML, Darcy CT, Yinh J, Akira S, Uematsu S, Steere AC, Hu LT.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 78(12) ページ: 307-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The innate immune system in the intestine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S, Fujimoto K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 54(11) ページ: 645-657
  • NAID: 10029546046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal Advance : Toll-like receptor regulation of scavenger receptor-A-mediated phagocytosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Amiel E, et al
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 85(4) ページ: 595-605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of adaptive immunity by flagellin does not require robust a ctivation of innate immunity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sanders CJ, et al
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 39(2) ページ: 359-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2 deficiency is associated with enhanced severity of group B streptococcal disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Puliti M, et al
  • 雑誌名: Infect Immun 77(4) ページ: 1524-1531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial endotoxin induces the release of high mobility group box 1 via the IFN-beta signaling pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: IKim JH, et al
  • 雑誌名: J Immunol. 182(4) ページ: 2458-2466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th2 allergic immune response to inhaled fungal antigens is modulated by TLR-4-independent bacterial products. (2009)
  • 著者名/発表者名: Allard JB, et al
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 39(3) ページ: 776-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 enhances late-phase reaction of experimental allergic conjunctivitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, et al
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 123(5) ページ: 1587-9156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radioresistant cells expressing TLR5 control the respiratory epithelium's innate immune responses to flagellin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Janot L, et al
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 39(6) ページ: 1587-1596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baculovirus induces type I interferon production through toll-like receptor-dependent and -independent pathways in a cell-type-specific manner. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe T, et al
  • 雑誌名: J Virol 83(15) ページ: 7629-7640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct stimulation of tlr5+/+ CD11c+ cells is necessary for the adjuvant activity of flagellin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Bates JT, et al
  • 雑誌名: J Immunol. 182(12 ページ: 7539-7547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyl : C-induced reduction in uptake of soluble antigen is independent of dendritic cell activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tirapu I, et al
  • 雑誌名: Int Immunol. 21(7) ページ: 871-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downstream signals for MyD88-mediated phagocytosis of Borrelia burgdorferi can be initiated by TRIF and are dependent on PI3K. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shin OS, et al
  • 雑誌名: J Immunol. 183(1) ページ: 491-498
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFATc1 mediates Toll-like receptor-independent innate immune responses during Trypanosoma cruzi infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kayama H, et al
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 5(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial microsomal prostaglandin E synthase-1 exacerbates neuronal loss induced by kainate. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, et al
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 88(2) ページ: 381-390
  • 査読あり
• [学会発表] Antigen-specific cytokine profiles and phenotypes in small intestinal Th17 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第10回淡路島感染症免疫フォーラム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫)
• [学会発表] 特別講演 臨床医が知っておきたい自然免疫の知識-基本から最近の知見まで- (2009)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第149回大阪小児科医会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] 特別講演 自然免疫と消化管 (2009)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第23回大阪小児栄養消化器病懇話会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S
  • 学会等名: The 2009 Fall Conference of The Korean Association of Immunologists.
  • 発表場所: ソウル市(韓国)
• [図書] 臨床粘膜免疫学 粘膜における自然免疫 TLRs・RLRs. (2010)
  • 著者名/発表者名: 植松智, 審良静男
  • 出版者: シナジー
• [図書] 臨床粘膜免疫学 分泌型IgA誘導における分子・細胞環境 粘膜系樹状細胞(実行組織) (2010)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 出版者: シナジー
• [備考]
  • URL: http://hostdefense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/members/uematsu.html
• [備考]
  • URL: http://hostedfense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/members/uematsu.html