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膜マイクロドメイン局在化とγセクレターゼ活性制御機構の解明

公募研究

研究領域タンパク質分解による細胞・個体機能の制御
研究課題/領域番号 21025004
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

富田 泰輔  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
2010年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2009年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
キーワード酵素 / バイオテクノロジー / 脳神経疾患 / 薬学
研究概要

アルツハイマー病発症に関わるAβ産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型タンパクを基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。γセクレターゼはプレセニリン・ニカストリン・Aph-1・Pen-2を基本構成因子とする高分子量膜タンパク複合体であることが明らかとなっているが、その他に様々な「機能修飾サブユニット」との結合が推定されている。最近になり、細胞内局在の違いによって基質特異性や切断活性の異なるγセクレターゼ活性が見られることが報告された。これまでに細胞内局在を見分ける抗γセクレターゼ特異抗体による複合体の精製と膜タンパクショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、特に活性型γセクレターゼ複合体を認識する抗体により、細胞表面膜上にマイクロドメインを形成していることが知られているテトラスパニンファミリー分子を同定し、γセクレターゼ及び基質のエンドサイトーシスの制御を通じてAβ産生に影響を与えていることを見出した。また小胞体からゴルジ体への小胞輸送に関わる分子Surf4が基質の特異的輸送制御を行うことでγセクレターゼによる切断に影響を与えていることを見出した。活性中心サブユニットであるプレセニリンの第二・六膜貫通領域に基質認識に関わるドメインがあることを見出した。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (11件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Functional analysis of the transmembrane domain of preseniln 1 participation of transmembrane domains 2 and 6 in the formation of initial substrate-binding site of γ-secretase.2010

    • 著者名/発表者名
      Naoto Watanabe
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry

      巻: 285 ページ: 19738-19746

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] γ-セクレターゼの構造・機能解析-プロテオミクス解析による創薬標的分子の同定-2010

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 雑誌名

      実験医学増刊 創薬・タンパク質研究のためのプロテオミクス解析

      ページ: 197-202

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment2009

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Expert Rev Neurotherapeutics 5

      ページ: 661-679

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Single chain variable fragment against Nicastrin inhibits the gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi I, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 284

      ページ: 27838-27847

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of photoaffinity probes for gamma-secretase equipped with a nitrobenzenesulfonamide-type cleavable linker2009

    • 著者名/発表者名
      Yokoshima S, et al.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett 19

      ページ: 6869-6871

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Neutralization of Gamma-secretase Activity by Monoclonal Antibody against Extracellular Domain of Nicastrin2011

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Morohashi
    • 学会等名
      The 10th International Congress on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
    • 発表場所
      Barcelona, Spain
    • 年月日
      2011-03-11
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] SFT-4 regulates Notch signaling pathway2010

    • 著者名/発表者名
      石渡智之
    • 学会等名
      第5回Notch研究会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2010-11-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] γ-secretase interacting tetraspanin CD81 is involved in the internalization of the γ-secretase and its substrates to the endocytic compartment2010

    • 著者名/発表者名
      高鳥翔
    • 学会等名
      第5回Notch研究会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2010-11-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] SFT-4 regulates Notch signaling pathway2010

    • 著者名/発表者名
      石渡智之
    • 学会等名
      4th East Asia C.elegans Meeting
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Identification and functional analysis of a substrate-specific genetic modulator for γ-secretase cleavage2010

    • 著者名/発表者名
      一色隼人
    • 学会等名
      平成22年度 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク夏のワークショップ
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 抗ニカストリン一本鎖抗体の性状解析2010

    • 著者名/発表者名
      福田磨育子
    • 学会等名
      第29回日本認知症学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 新規γセクレターゼ基質としての Neuroligin の同定およびその解析2009

    • 著者名/発表者名
      鈴木邦道
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2009-11-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      Takatori S
    • 学会等名
      第4回 Notch 研究会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2009-07-30
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Single chain variable fragment against Nicastrin inhibits the gamma-secretase activity2009

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2009
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2009-07-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Intrabody against immature nicastrin disrupts the proper folding and the glycosyl maturation of the extracellular domain of nicastrin2009

    • 著者名/発表者名
      Hayashi I
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2009
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2009-07-14
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Three dimensional structure of signal peptide peptidase2009

    • 著者名/発表者名
      Miyashita H
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2009
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2009-07-14
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [産業財産権] γセクレターゼ活性調節因子2009

    • 発明者名
      富田泰輔
    • 権利者名
      東京大学
    • 産業財産権番号
      2009-277604
    • 出願年月日
      2009-12-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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