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蛋白質分解による時空間的リン酸化シグナル制御機構の解明

公募研究

研究領域タンパク質分解による細胞・個体機能の制御
研究課題/領域番号 21025009
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

松沢 厚  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (80345256)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2010年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2009年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
キーワードリン酸化 / ユビキチン化 / キナーゼ複合体 / タンパク質分解 / TRAFアダプター分子 / サイトカイン / CD40受容体 / TLR受容体
研究概要

本研究では、ユビキチン化を介した蛋白質分解による時間的・空間的シグナル伝達制御システムを介して、多様な細胞応答が生み出されるメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的としている。昨年度までに、B細胞の機能制御に関わるサイトカイン受容体CD40や自然免疫受容体TLR4では、それぞれMEKK1キナーゼやTAK1キナーゼのシグナル複合体が形成され、共通に、その複合体構成因子であるユビキチン化酵素c-IAPによるTRAF3アダプター分子のユビキチン化分解が、下流のMAPキナーゼシグナル経路の活性化のタイミングと細胞内局在決定に必須であることを明らかにした。MAPキナーゼとは別なNF-κBシグナル経路には、そのような仕組みは存在せず、この仕組みの有無がMAPキナーゼとNF-κBの2つのシグナル経路の活性化の時間的・空間的な違いを生み出していると考えられた。
今年度は、さらにTLR4下流では、TRAF3が上記のような分解関連のK48型ユビキチン化だけでなく、結合型の異なるK63型ユビキチン化修飾されることを見出した。TRAF3がK48型ユビキチン化された場合、TRAF3の分解によって、TAKI→MAPキナーゼ経路が活性化し、最終的にTNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインの産生が誘導される。一方、TRAF3がK63型ユビキチン化された場合には、TRAF3は分解されるのではなく、別なキナーゼであるTBKIと結合することによって、TBKI→IRF3経路を活性化させ、最終的にIFN-oLやIFN-βなどの産生を誘導する。これらは、それぞれ細菌感染とウイルス感染に抵抗するための経路であり、TRAF3の異なる結合型のユビキチン化修飾によって、同一分子であっても全く異なる機能が発揮されることを本研究では明らかにした。以上のように、シグナル分子のユビキチン化の有無や異なる結合型のユビキチン化修飾によって、シグナルのタイミングや細胞内局在が微妙に調節され、多様な細胞応答が生み出されるものと考えられる。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Regulation of the severity of neuroinflammation and demyelination by TLR-ASK1-p38 pathway.2010

    • 著者名/発表者名
      Guo X, et al.
    • 雑誌名

      EMBO Mol.Med.

      巻: 2 ページ: 504-515

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response.2010

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T, et al.
    • 雑誌名

      EMBO J.

      巻: 29 ページ: 2501-2514

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in redox signaling.2010

    • 著者名/発表者名
      Katagiri K., et al.
    • 雑誌名

      Methods Enzymol.

      巻: 474 ページ: 277-288

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1 : Molecule Pages.2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 雑誌名

      UCSD-Nature Signaling Gateway

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different modes of ubiquitination of the adaptor TRAF3 selectively activate the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines2010

    • 著者名/発表者名
      Tseng P.H., et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 11

      ページ: 70-75

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective activation of the p38 MAPK pathway by synthetic monophosphoryl lipid A.2009

    • 著者名/発表者名
      Cekic, C., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 31982-31991

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death2009

    • 著者名/発表者名
      Nagai, H, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell 36

      ページ: 805-818

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Iriyama, T., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 28

      ページ: 843-853

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 活性酸素依存的な結合分子によるASK1キナーゼ活性制御2011

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第131年会(シンポジウム)
    • 発表場所
      静岡
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス依存的な結合タンパク質によるASK1キナーゼ活性制御2010

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会(ワークショップ)
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Different modes of ubiquitination of the adaptor TRAF3 selectively activate the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology (Workshop)
    • 発表場所
      Kobe, JAPAN
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1の脱ユビキチン化を介したアポトーシス制御機構2010

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      第19回日本Cell Death学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Regulatory mechanisms of ROS-induced apoptosis and activation of the stress-responsive kinase ASK1 by the deubiquitinating enzyme USP9X2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 学会等名
      The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide (Symposium)
    • 発表場所
      Kyoto, JAPAN
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Essential cytoplasmic translocation of a cytokine receptor-assembled signaling complex : componente-or redox-responsive kinases2009

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      公開国際シンポジウム「活性酸素のシグナル伝達機能」
    • 発表場所
      南阿蘇
    • 年月日
      2009-07-18
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] キナーゼシグナル封交代のサイトカイン受容体からの細胞質移行による時空間的活性制御2009

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン-蛋白質分解システムによるNF-kB/MAPキナーゼシグナル活性化の新たな時空間的分離機構2009

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会(ワークショップ)
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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