遺伝的揺らぎと孤発癌発生機序解明のための双方向性研究

• 研究領域: 揺らぎが機能を決める生命分子の科学
• 研究課題/領域番号: 21107509
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 元 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (80236017)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2010年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2009年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: ゲノムインスタビリティー / 肺癌 / バイオインフォーマティクス / POLD4 / DNA複製 / PSMD2 / 揺らぎ / 細胞周期 / DNA修復 / チェックポイント / マイクロアレー

研究概要

肺癌組織159例のMicroarray解析の結果を用いて、mRNA発現プロファイル解析を行い、ゲノムインスタビリティー抑制に関与すると考えられる遺伝子(GILC:Genomic Instability in Lung Cancer)を抽出することによって、孤発癌において、遺伝的揺らぎがどのように実際の発がんに関与しているかという医学分野への応用と展開をめざした研究を行った。GILC1/POLD4遺伝子:肺がん患者において特異的発現低下を認めた。また、発現の低い患者においては有意に予後の低下が認められた。さらに、臨床検体において染色体のアーム欠損と有意に相関しており、GILC1/POLD4遺伝子発現が肺がんの発生と悪性化に関わりがあることを示した。GILC2/PSMD2遺伝子:肺がん患者において発現増加を認め、その原因が主に染色体上相当領域の増幅であることを示した。また、より詳細な機能を調べるためにGILC1/POLD4遺伝子ノックアウトマウス作成を目指し、この遺伝子を欠損させたキメラマウスの作成を行った。GILC2/PSMD2高発現細胞においては、実験的に細胞の生存をGILC2/PSMD2発現に依存していたことより、この遺伝子が新たな抗がん剤治療の分子標的となりうることを示した。以上、臨床検体と基礎研究からの双方向性のアプローチによって遺伝的揺らぎと孤発がんとの関係を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MYBPH, a transcriptional target of TTF-1, inhibits ROCK1, and reduces cell motility and metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosono Y, Yamaguchi T, Mizutani E, Yanagisawa K, Arima C, Tomida S, Shimada Y, Hiraoka M, Kato S, Yokoi K, Suzuki M, Takahashi T
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 481-493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous sphingosine-1-phosphate lyase gene expression and its regulatory mechanism in human lung cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yoshida K, Murakami M, Hagiwara K, Sasaki N, Kobayashi M, Takagi A, Kojima T, Sobue S, Suzuki M, Tamiya-Koizumi K, Nakamura M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1811 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal Non-catalytic Subunit PSMD2 as a Potential The rapeutic Target in Association with Various Clinicopathologic Features in Lung Adenocarcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Y, Suzuki M, Arima C, Huang Q, Tomida S, Takeuchi T, Sugiyama R, Itoh Y, Yatabe Y, Goto H, Takahashi T
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 50 ページ: 301-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of DNA polymerase POLD4 influences genomic instability in lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang QM, Tomida S, Masuda Y, Arima C, Cao K, Kasahara TA, Osada H, Yatabe Y, Akashi T, Kamiya K, Takahashi T, Suzuki M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 ページ: 8407-8416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Cao K, Niimi A, Limsirichaikul S, Miao HQ, Nakamura N, Murate T, Hasegawa Y, Takahashi T, Suzuki M
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 9 ページ: 534-541
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝的揺らぎと発癌機序解明にむけて (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元
  • 雑誌名: メディカルバイオ 巻: 10月別冊号 ページ: 86-90
• [雑誌論文] がんとmicroRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元、高橋隆
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 61 ページ: 621-626
  • NAID: 40019064166
• [雑誌論文] Mechanism of Increased PLD1 Gene Expression During Early Adipocyte Differentiation Process of Mouse Cell Line, 3T3-L1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Gao S., et.al
  • 雑誌名: J Cell Biochem 109 ページ: 375-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATRA inhibits ceramide kinase transcription in a human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y cells : the role of COUP-TFI (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M., et.al
  • 雑誌名: J Neurochem 112 ページ: 511-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of POLD4, smallest subunit of DNA polymerase delta, in nuclear structures and genomic stability of human cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang QM., et.al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 391 ページ: 542-546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of base selection step in human DNA poly merase alpha. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S., et.al
  • 雑誌名: DNA repair (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal Non-catalytic Subunit PSMD2 as a Potential Therapeutic Target in Association with Various Clinicopathologic Features in Lung Adenocarcinomas. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Y., et.al
  • 雑誌名: Mol Carcinog (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] p^<27> deregulation by Skp2 overexpression induced by the JAK2V617 mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Furuhata A., et.al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 383 ページ: 411-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1 and GATA-2 binding to 3' enhancer of WT1 gene is essential for its transcription in acute leukemia and solid tumor cell lines (2009)
  • 著者名/発表者名: Furuhata A., at.al
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 1270-1277
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCNA mono-ubiquitination and activation of translesion DNA polymerases by DNA polymerase alpha (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., et.al
  • 雑誌名: J Biochem 146 ページ: 13-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutated Ras induced PLD1 gene expression in human colon cancer cell lines and a mouse cell line of NIH3T3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Gao S., et.al
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 71 ページ: 127-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of neutral sphingomyelinase 2 gene expression of a human breast cancer cell line, MCF7, induced by anti-cancer drug, daunorubicin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito H., et.al
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1789 ページ: 681-690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Counterbalance between RB inactivation and miR-17-9 2 overexpression in reactive oxygen species and DNA damage induction in lung cancers (2009)
  • 著者名/発表者名: Ebi H., et.al
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 3371-3379
  • 査読あり
• [雑誌論文] miRNAの異常と肺癌の分子病態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 細野祥之、鈴木元、高橋隆
  • 雑誌名: 実験医学 27 ページ: 1218-1222
• [学会発表] ALTERATION OF LIPID CONSTITUENT IN CANCER CELL MEMBR ANE INDUCED BY HYBRID LIPOSOME (2011)
  • 著者名/発表者名: Ke Cao, Keiko Tamiya-Koizumi, Kouji Tanaka, Mamoru Kyogashima, Mitsuhiro Nakamura, Yoshiko Banno, Yuji Komizua, Ryuichi Ueoka, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 第4回ナノ・バイオメディシンシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-02-22
• [学会発表] AN APPROACH TO REVEAL THE FUNCTIONAL INTERACTION BETWEEN GENETIC FLUCTUATION AND LUNG CANCER (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: The 4th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions"
  • 発表場所: Otsu
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] ALTERATION OF LIPID CONSTITUENT IN CANCER CELL MEMBR ANE INDUCED BY HYBRID LIPOSOME (2010)
  • 著者名/発表者名: Cao K, Tamiya-Koizumi K, Tanaka K, Kyogashima M, Nakamura M, Banno Y, Komizu Y, Ueoka R, Suzuki M
  • 学会等名: The 4th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions"
  • 発表場所: Otsu
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Implications of POLD4 regulation and genomic instability in small cell lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Motoshi Suzuki, Shuta Tomida, Chinatsu Arima, Yuji Masuda, Kenji Kamiya, Hirotaka Osada, Yasushi Yatabe, Qin Miao Huang, Takashi Takahashi
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Ke Cao, Huang Qin Miao, Noriko Nakamura, Yoshinori Hasegawa, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Epigenetic reduction of POLD4/p12 and genomic instability induction in small cell lung cancer." (2009)
  • 著者名/発表者名: Huang QM., et.al
  • 学会等名: The 3^<rd> International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2009-12-20
• [学会発表] Gene profiling listed a genomic instability gene involved in lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: Bioregulation of Radiation Response : Damage Recognition, Processing and Cellular Response
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] Epigenetic reduction of POLD4/p12 and genomic instability induction in small cell lung cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Huang QM., et.al
  • 学会等名: The 2^<nd> International Symp Nagoya Univ GCOE
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] Elucidation of Proteasomal Non-catalytic Subunit PSMD2 as Potential Therapeutic Target and Its Co-upregulation with Proteasome Pathway Genes in Association with Various Clinicop athologic Features in Lung Adenocarcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama M., et.al
  • 学会等名: The 2^<nd> Interntional Symp Nagoya Univ GCOE
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] Epigenetic reduction of POLD4/p12 and genomic instability induction in small cell lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Huang QM., et.al
  • 学会等名: The 19th International Symposium of Hiroshima Cancer Seminar in conjugation with Three Universities' Consortium
  • 発表場所: Hiroshima
  • 年月日: 2009-11-01
• [学会発表] Gene profiling identified a gene involved in genetic instability in lune cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Miao HQ, Tomida S, Masuda S, Kamiya K, Osada H, Takashi T.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [図書] 癌細胞イラストレーテッド(分担、がんとmicroRNA) (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元、高橋隆
  • 出版者: 羊土社