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Alcadeinによる膜小胞輸送制御機構と神経変性疾患

公募研究

研究領域細胞内ロジスティクス:病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
研究課題/領域番号 21113501
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

鈴木 利治  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2010年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2009年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワード神経変性疾患 / 神経膜輸送 / 膜タンパク質 / セクレターゼ / アルツハイマー病 / 膜小胞輸送 / キネシンモーター / 神経軸索 / 微小管 / 全反射顕微鏡解析
研究概要

Alcadeinは、Alcα、Alcβ、AlcγからなるI型膜タンパク質ファミリーで、神経系に強く発現する。Alcの細胞質ドメインは、キネシン-1モーターの軽鎖(KLC)に結合するWDモチーフを含み、キネシン-1に結合し軸索内の順行輸送を受ける。一方、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の1つであるAPPもJIP1bを介してキネシンに結合し、AlcとAPPは共にキネシン-1のカーゴ受容体であると考えられている。APPとAlcの均衡の取れた輸送が両タンパク質の代謝安定化に必要であり、輸送バランスの喪失は、アルツハイマー病の発症に関わるAPPの代謝産物βアミロイド(Aβ)の産生増を引き起こす。従って両タンパク質の輸送・代謝制御機構の解明は、神経機能と神経変性疾患の発症機構を明らかにする上で重要である。APPとAlcadeinはゴルジ体でX11Lの制御下に結合していると考えられている。両タンパク質は、それぞれ別の膜小胞としてbuddingしキネシン-1による順行輸送を受ける。APPが比較的安定的に順行輸送を受けるのに対し、Alcは輸送途中でセクレターゼによる切断を受けやすい事が明らかになった。Alcが過剰な状態ではAPP小胞の順行輸送が阻害され、アミロイド生成的な代謝が増加した。AlcはAPPと同様の代謝を受ける事が判明し、その代謝産物がAPP輸送に影響を与えている可能性がAD患者で考えられた。AD患者のCSF中のAlc代謝産物は、健常人に比較して変化が認められた。本研究はAlcの輸送変化とそれに伴う代謝変化がAPPなど他のカーゴの輸送及び代謝に影響を与え神経変性疾患の引き金になる可能性を示唆する。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (24件) 図書 (2件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : Evidence for γ-secretase dysfunction2011

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Fujishige S, (20名略), Gandy S, Suzuki T.
    • 雑誌名

      Annals of Neurology

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased amyloidogenic processing of transgenic human APP in X11-like deficient mouse brain.2010

    • 著者名/発表者名
      Kondo M, Shiono M, (7名略), Saito, Y., Suzuki T.
    • 雑誌名

      Molecular Neurodegeneration

      巻: 5 ページ: 5-5

    • NAID

      120005158908

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of the intramolecular regions of FE65 in its trans-accumulation and in p53 stabilization in the nuclear matrix of osmotically stressed cells2010

    • 著者名/発表者名
      Kawai T, Nakaya T, Suzuki T.
    • 雑誌名

      FEBS Letter

      巻: 24 ページ: 58-69

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human CRB2 inhibits γ-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to presenilin complex.2010

    • 著者名/発表者名
      Mitsuishi Y, (3名略), Suzuki T, (4名略), Nishimura M.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 285 ページ: 14920-14931

    • NAID

      120005713694

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Hoshino T, (7名略), Suzuki T, Mizushima T.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alcadein cleavages by APP α- and γ-secretases generate small peptides p3-Alcs indicating Alzheimer disease-related γ-secretase dysfunction2009

    • 著者名/発表者名
      Hata, S., (18名略), Suzuki, T.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 36024-36033

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of APP-containing vesicle trafficking and production of β-amyloid by AID/DHHC-12 protein2009

    • 著者名/発表者名
      Mizumaru, C., (5名略), Suzuki, T.
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 111

      ページ: 1213-1224

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolic stabilization of p53 by FE65 in the nuclear matrix of osmotically stressed cells2009

    • 著者名/発表者名
      Nakaya, T., Kawai, T., Suzuki, T.
    • 雑誌名

      FEBS J. 276

      ページ: 6364-6374

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid-β peptide through internalization of EP4 receptor2009

    • 著者名/発表者名
      Hoshino, T., (6名略)Suzuki, T., Mizushima, T.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 18493-18502

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] X11-like protein deficiency is associated with impaired conflict resolution in mice2009

    • 著者名/発表者名
      Sano, Y., (3名略)Suzuki, T., Murphy, N.P., Itohara, S.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 29

      ページ: 5884-5896

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphorylation the amino-terminal region of X11L regulates its interaction with APP2009

    • 著者名/発表者名
      Sakuma, M., (7名略)Suzuki, T.
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 109

      ページ: 465-475

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Amyloid-dependent triosephosphate isomerase nitrotyrosination induces glycation and tau fibrillation2009

    • 著者名/発表者名
      Guix, F.X., (7名略)Suzuki, T.,(4名略)
    • 雑誌名

      Brain 132

      ページ: 1335-1345

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Expression and localization of Alcadein along with X11L and APP in mouse brain.2010

    • 著者名/発表者名
      Piao Y, Gotoh N, Kondo M, Saito Y, Suzuki T.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Neural activity and APP metabolism in the brain of X11/X11L doubly-deficient mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Inoue T, Suzuki T.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of APP α-secretase activity involved in protein palmitoylation by DHHC-12.2010

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T., Mizumaru C.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Functional reagion of X11L in the regulation of APP metabolism and trafficking.2010

    • 著者名/発表者名
      Shiono, M., Akiyama, M., Saito, Y., Suzuki, T.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] γ-secrelase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein.2010

    • 著者名/発表者名
      Hata S., (12名略), Gandy S., Suzuki, T.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Increased p3-Alcα, a γ-secretase reaction product of Alcadein, in plasma of sporadic Alzheimer's disease subjects.2010

    • 著者名/発表者名
      Konno T, Hata S, (7名略), Suzuki T.
    • 学会等名
      Alzheimer's Association ICAD2010
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Alcadein as a kinesin-1 cargo receptor with motor regulation.2010

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, T., (5名略)
    • 学会等名
      The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Intracellular dynamics of a kinesin-1 cargo Alcadein.2010

    • 著者名/発表者名
      Gotoh N., Maruta C., Suzuki T, Yamamoto T
    • 学会等名
      The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] p3-Alc peptides are generated by α- and γ-sexretase cleavage of Alcadein and indicate Alzheimer's disease-related γ-secretase dysfunction.2010

    • 著者名/発表者名
      Hata, S., Suzuki, T.
    • 学会等名
      The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A novel secretary pathway of amyloid precursor protein mediated by X11-like.2010

    • 著者名/発表者名
      Saito Y., Suzuki T.
    • 学会等名
      The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Role of Jip1b in the fast axonal transport of APP by kinesin-1 in neuron.2010

    • 著者名/発表者名
      Araseki M, (5名略), Suzuki T.
    • 学会等名
      The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 脳内APP代謝におけるX11-like/X11Lの機能「シンポジウム:アルツハイマー病の発症機構と治療薬・診断法の開発戦略」2010

    • 著者名/発表者名
      斎藤有紀、塩野真希、鈴木利治
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山、コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] X11Lによるアルツハイマー病原因因子APPの脳内切断制御とアミロイド生成(学会奨励賞受賞)2009

    • 著者名/発表者名
      近藤真帆、斎藤有紀、前田雅弘、鈴木利治
    • 学会等名
      第14回日本病態プロテアーゼ学会
    • 発表場所
      大阪、千里ライフサイエンスセンター
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Alcadein family タンパク質の代謝と細胞内動態の解析2009

    • 著者名/発表者名
      丸田千明、浦野里美、鈴木利治、山本融
    • 学会等名
      第14回日本病態プロテアーゼ学会
    • 発表場所
      大阪、千里ライフサイエンスセンター
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 孤発性アルツハイマー病患者におけるp3-Alcの解析と発症機構の解明「シンポジウム:アルツハイマー病の分子病態と発症機構の新展開」2009

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、鈴木利治
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規キネシンカーゴ Alcadein αはαセクレターゼにより恒常的に効率よく切断される2009

    • 著者名/発表者名
      丸田千明、鈴木利治、山本融
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳特異的アダプター蛋白質X11およびX11LによるAβ産生抑制の分子機構2009

    • 著者名/発表者名
      斎藤有紀、近藤真帆、伊藤原蔵、前田雅弘、鈴木利治
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      塩野真希、穐山麻由、山本融、斎藤有紀、鈴木利治
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸、神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Alcadein による kinesin-1活性化機構の解析2009

    • 著者名/発表者名
      戸田飛鳥、河野高徳、斎藤有紀、山本融、鈴木利治
    • 学会等名
      The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
    • 発表場所
      沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      塩野真希、穐山麻由、多留偉功、斎藤有紀、鈴木利治
    • 学会等名
      The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
    • 発表場所
      沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] X11 proteins 欠損によるAβ産生増加と痙攣発作発症の分子基盤解明2009

    • 著者名/発表者名
      斎藤有紀、井上剛、井本敬二、山本融、鈴木利治
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台、東北大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] APP軸索輸送機構におけるKLCとJIPの結合制御機構2009

    • 著者名/発表者名
      野澤啓輔、内藤志保、多留偉功、鈴木利治
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台、東北大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] X11L欠損マウスにおける脳内 human APPのアミロイド産生的代謝2009

    • 著者名/発表者名
      近藤真帆、(4名略)、鈴木利治
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台、東北大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Alcadein 代謝産物p3-Alcの血中測定2009

    • 著者名/発表者名
      今野禎子、羽田沙緒里、(4名略)、鈴木利治
    • 学会等名
      第28回日本認知症学会
    • 発表場所
      仙台、東北大学
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] Lipid and Cellular Membrane in Amyloid Disease "Alzheimer's disease as membrane-associated enzymopathy of APP secretase"2011

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Saito Y, Suzuki T.
    • 出版者
      Willy (editor Raz Jelinek)(In press)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [図書] Cell Cycle Regulation in Alzheimer's Disease (Chapter 7 ; Cell cycle regulated phosphorylation of Alzheimer's amyloid precursor protein)2010

    • 著者名/発表者名
      Nakaya T, Iiijima-Ando K, Suzuki T.
    • 出版者
      Transworld Research Network (editor Jaya Padmanabhan)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [産業財産権] p3-Alc測定のための血液処理方法2009

    • 発明者名
      鈴木利治、今野禎子、羽田沙緒里、清藤勉、赤津裕康
    • 権利者名
      北海道大学、IBL
    • 産業財産権番号
      2009-264018
    • 出願年月日
      2009-11-15
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 外国

URL: 

公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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