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腫瘍血管における透過性亢進に関与する分子輸送のメカニズム及び病態の解明

公募研究

研究領域細胞内ロジスティクス:病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
研究課題/領域番号 21113528
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

橋本 あり  北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60390803)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2010年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2009年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワード血管新生 / 癌浸潤 / VE-cadherin / Arf6 / AMAP1 / ArfGEF / 透過性 / 細胞内輸送
研究概要

血管新生は癌の悪性度進行の律速段階の一つと考えられている。疾患における血管新生の分子機序を明らかにすることが病態の理解と効果的な治療に繋がるものと思われる。腫瘍血管は、脆弱で透過性が亢進しているため、癌転移が生じやすく、薬剤到達が不利と考えられている。血管透過性はVEGF(vascular endothelial growth factor)によって誘導されるVE-cadherinの細胞内輸送の制御が重要な役割を担っている。しかしながら、進行癌における血管透過性の亢進とVE-cadherinの細胞内動態との関連には不明な点が多い。本研究期間では、以下の研究成果を得た。
1.GEP100-Arf6-AMAP1シグナルとVE-cadherinとの相互作用に関与する分子の同定
上皮細胞の浸潤形質獲得過程のモデルであるEMT(epithelial-mesenchymal transition)において、接着分子E-cadherinの裏打ち蛋白質p120cateninと結合し、E-cadherinのエンドサイトーシスを促進し、細胞間接着の消失に関与する分子EPB41L5は、VEGF刺激後VE-cadherinと共局在することが分かった。また、EPB41L5はVE-cadherinとp120cateninの結合を阻害すること、AMAP1とN末を介して結合することを明らかにした。これらの結果は、VE-cadherinの細胞内輸送にAMAP1/EPB41L5が関与する新たな制御機構があることを示している。
2.In vivoモデルマウスを用いた病的血管新生におけるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルの解析
AMAP1とcortactinの結合を特異的に阻害するP4-TATペプチドは、失明の主要原因と考えられている加齢黄斑変性の病態モデル脈絡膜血管新生を有意に阻害することが分かった。AMAP1/cortactin複合体は、乳癌の浸潤性と相関し、また、VEGF刺激によって複合体形成が促進する。病的血管新生に、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルが関与していることが明らかとなり、P4-TATペプチドが癌浸潤のみならず血管新生阻害の薬剤としての可能性があることが示された。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] The EGFR-GEP100-Arf6-AMAP1 signaling pathway specific to breast cancer invasion and metastasis2009

    • 著者名/発表者名
      H.Sabe, S.Hashimoto, M.Morishige, E.Ogawa, A.Hashimoto, J.-M.Nam, K.Miura, H.Yano Y.Onodera
    • 雑誌名

      Traffic 10

      ページ: 982-993

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] TGPβ1 activates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to induce EMT, and possible relationship of this activation to cancer stemness2010

    • 著者名/発表者名
      橋本あり
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸市)
    • 年月日
      2010-12-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] HGFR-mediated activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is an integral part for TGFβ-induced cancerous EMT and invasiveness2010

    • 著者名/発表者名
      橋本あり
    • 学会等名
      第69回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2010-09-23
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is activated by VEGFR2 and promotes vascular remodeling and VE-cadherin endocytosis in endothelial cells2010

    • 著者名/発表者名
      橋本あり
    • 学会等名
      第62回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪市)
    • 年月日
      2010-05-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍血管における透過性亢進に関与する分子輸送のメカニズム及び病態の解明2009

    • 著者名/発表者名
      橋本あり
    • 学会等名
      細胞内ロジスティックス斑会議
    • 発表場所
      万座ビーチリゾート会議場(恩納村)
    • 年月日
      2009-11-11
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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