| 研究領域 | 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
21113530
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
小林 俊秀 独立行政法人理化学研究所, 小林脂質生物学研究室, 主任研究員 (60162004)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2010
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| 研究課題ステータス |
完了 (2010年度)
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| 配分額 *注記 |
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2010年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2009年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | コレステロール / 脂肪滴 / ApoB / VLDL / ADRP / Rab18 / 肝細胞 / ACAT / 脂質ドメイン |
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| 研究概要 |
肝臓における超低比重リポタンパク質(very low density lipoproteins, VLDL)の分泌は生体におけるコレステロールホメオスタシスを決定する重要なステップである。VLDLはリン脂質の一重膜に囲まれた脂肪滴であり、内部にはトリグリセリドとコレステロールエステルを含んでいる。VLDLの主要タンパク成分はアポリポタンパクB(ApoB)であり、ApoBはVLDLの分泌の指標として良く用いられる。VLDLの分泌は小胞体のルーメン側でのVLDL顆粒の形成がその最初のステップである。肝細胞は小胞体の細胞質側にも脂肪を分泌し、脂肪滴として蓄える。脂肪滴はVLDL形成のための脂質の貯蔵の役割を果たすと考えらているが、VLDLの分泌の制御については分からないことが多い。われわれはアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤および細胞内へのコレステロール蓄積のプロトコールを用い、細胞内へのコレステロールの蓄積が培養ヒト肝細胞Huh7におけるApoBの分泌を阻害することを見出した。この条件ではApoBは細胞内の肥大化した脂肪滴に局在する。しかしこの脂肪滴は通常の脂肪滴のマーカーであるadipose differentiation-related protein(ADRP)を含まず、小胞体マーカーであるprotein-disulfide isomeraseを含んでいる。ADRPはコレステロールの蓄積により分解された。ADRPを過剰発現した細胞ではApoBの細胞内への蓄積がなくなることから、脂肪滴の形成がApoBの分泌をコントロールしていることが示唆された。われわれの結果は細胞内コレステロールの蓄積が脂肪滴の形成異常を引き起こし、その結果ApoBの分泌を阻害していることを示唆している。
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