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ASK1キナーゼによる生理的な活性酸素シグナルの受容-応答分子機構の解明

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 21117507
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

松沢 厚  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (80345256)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2010年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2009年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワード活性酸素 / ASK1 / シグナル伝達 / キナーゼ / センサー分子 / 脱ユビキチン化酵素 / ユビキチン化 / リン酸化
研究概要

本研究では、活性酸素のエフェクター分子ASK1キナーゼのシグナル複合体構成因子が、どのようにして活性酸素濃度を感知し、その濃度に応じた生理応答シグナルへと変換するのか、その生理的な活性酸素シグナルの受容-応答機構について分子レベルでの解明を目指すため、ASK1シグナル複合体の新規構成因子を網羅的に同定し、その機能解析を行い、その多様な生理的意義および疾患との関連性を明らかにすることを目的としている。既に同定した脱ユビキチン化酵素USP9Xによって、ASK1が活性化依存的にユビキチン化分解されるという昨年度までの知見を踏まえ、今年度はさらに、USP9Xの機能に拮抗するASK1ユビキチン化酵素を網羅的に同定できるスクリーニング系を構築し、実際にそのスクリーニングを進めた。その結果、ASK1のユビキチン化酵素として幾つかの候補分子を同定した。実際に、これらの分子はASK1と結合し、活性化依存的なASK1の分解を制御することが確認できた。現在、それらの詳細な生理的意義の解明を進めており、心筋梗塞や脳梗塞といった虚血性の疾患など活性酸素を介した、細胞死を原因とする様々な疾患との関連性を明らかにしたい。
また本研究では、その他のASK1シグナル複合体構成因子として、抗酸化蛋白質の一つを新たに同定したが、今年度ではその機能解析を行い、この抗酸化蛋白質が活性酸素センサー分子として機能すること、またASK1との結合部位と結合様式や、本抗酸化蛋白質が活性酸素刺激依存的なASK1の活性化にとって必須であることを明らかにした。以上の研究実績を基に、さらに新たなASK1シグナル複合体構成因子の同定を目指して新しい系の構築にも着手しており、新規構成因子の同定と機能解析を進めることで、ASK1キナーゼの活性化メカニズムの全貌に迫りたい。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Regulation of the severity of neuroinflammation and demyelination by TLR-ASK1-p38 pathway.2010

    • 著者名/発表者名
      Guo X., et al.
    • 雑誌名

      EMBO Mol.Med.

      巻: 2 ページ: 504-515

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response.2010

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J.

      巻: 29 ページ: 2501-2514

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in redox signaling.2010

    • 著者名/発表者名
      Katagiri K., et al.
    • 雑誌名

      Methods Enzymol.

      巻: 474 ページ: 277-288

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [雑誌論文] ASK1 : Molecule Pages.2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 雑誌名

      UCSD-Nature Signaling Gateway

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different modes of ubiquitination of the adaptor TRAF3 selectively activate the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines2010

    • 著者名/発表者名
      Tseng P.H., et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 11

      ページ: 70-75

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective activation of the p38 MAPK pathway by synthetic monophosphoryl lipid A.2009

    • 著者名/発表者名
      Cekic, C., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 284

      ページ: 31982-31991

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death2009

    • 著者名/発表者名
      Nagai, H, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell 36

      ページ: 805-818

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Iriyama, T., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 28

      ページ: 843-853

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 活性酸素依存的な結合分子によるASK1キナーゼ活性制御2011

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      日本薬学会第131年会
    • 発表場所
      静岡(シンポジウム)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス依存的な結合タンパク質によるASK1キナーゼ活性制御2010

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸(ワークショップ)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Different modes of ubiquitination of the adaptor TRAF3 selectively activate the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology (Workshop)
    • 発表場所
      Kobe
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1の脱ユビキチン化を介したアポトーシス制御機構2010

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      第19回日本Cell Death学会
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Regulatory mechanisms of ROS-induced apoptosis and activation of the stress-responsive kinase ASK1 by the deubiquitinating enzyme USP9X2010

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa A., et al.
    • 学会等名
      The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
    • 発表場所
      Kyoto(Symposium)
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] キナーゼシグナル封交代のサイトカイン受容体からの細胞質移行による時空間的活性制御2009

    • 著者名/発表者名
      松沢厚, 他
    • 学会等名
      日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチン-蛋白質分解システムによるNF-kB/MAPキナーゼシグナル活性化の新たな時空間的分離機構2009

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会(ワークショップ)
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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