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Nucleoredoxinファミリーによる活性酸素応答機構

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 21117510
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

船戸 洋佑  大阪大学, 蛋白質研究所, 助教 (60505775)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2010年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2009年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワードnucleoredoxin / Wnt / Dishevelled / NRX / Fli-I / TRX
研究概要

代表者は幹細胞分化制御や発がんに重要なWnt/β-cateninシグナル伝達の新たな制御因子としてnucleoredoxin(NRX)を見出し、その機能を主として培養細胞を用いた実験系によって明らかにしてきた。また、個体レベルでのNRXの機能を明らかにするべく、NRX遺伝子ノックアウトマウスを作出し、骨や心臓の異常を伴い、周産期において致死でことを見出している。このNRX遺伝子ノックアウトマウスにおいて、NRXの結合因子であり、Wntシグナル伝達の必須構成因子である
Dishevelled(Dvl)のタンパク質量が顕著に減少していることが明らかとなった。NRX遺伝子ノックアウトマウスより採取した線維芽細胞(NRX-KO細胞)を用いた実験によって、本来Wntリガンド刺激によって上昇するDvlのユビキチン化が、NRX-KO細胞では恒常的に亢進していることが判明した。また、Dvlのユビキチン化に関わるE3複合体の構成因子KLHL12とDvlとの結合も、NRX-KO細胞では野生型細胞と比較して顕著に増大していた。精製蛋白質を用いた生化学的実験の結果、NRXはDvlとKLHL12との結合を拮抗的に阻害することによって、Dvlのユビキチン化を抑制していることを突き止めた。Dvlの蛋白質量が減少しているNRX-KO欠損細胞ではWnt刺激に応じたWnt/β-cateninシグナルの活性化が顕著に阻害されていた。Wnt/β-cateninシグナルの過度ないしは恒常的な活性化はがん化とも密接に関連しており、本研究で明らかとなったNRXによるDv1の安定性制御機構は、Wnt刺激に応じたWnt/β-cateninシグナルの活性化を適度なレベルに調節するために重要な役割を果たしていると考えられる。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] An interaction between human Sec63 and nucleoredoxin may provide the missing link between the SEC63 gene and polycystic liver disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Muller, L., Funato, Y.
    • 雑誌名

      FEBS letters

      巻: 585 ページ: 595-600

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oligomeric peroxiredoxin I is an essential intermediate for p53 to activate MST1 kinase and apoptosis.2011

    • 著者名/発表者名
      Morinaka, A., Funato, Y.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: (掲載確定)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Redox regulation of Wnt signalling via nucleoredoxin2010

    • 著者名/発表者名
      Funato, Y.
    • 雑誌名

      Free Radical Research

      巻: 44 ページ: 379-388

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nucleoredoxin negatively regulates Toll-like receptor 4 signaling via recruitment of flightless-I to myeloid differentiation primary response gene (88)2010

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, T., Funato, Y.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 285 ページ: 18586-18593

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nucleoredoxin sustains Wnt/β-catenin signaling by retaining a pool of inactive dishevelled protein2010

    • 著者名/発表者名
      Funato, Y.
    • 雑誌名

      Current Biology

      巻: 20 ページ: 1945-1952

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Redox regulation of Wnt signalling via nucleoredoxin2010

    • 著者名/発表者名
      Funato, Y.
    • 雑誌名

      Free Radical Research 44

      ページ: 379-388

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A coated vesicle-associated kinase of 104kDa (CVAK104) induces lysosomal degradation of frizzled 5 (Fzd5)2009

    • 著者名/発表者名
      Terabayashi, T.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 284

      ページ: 26716-26724

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of candidate disease genes in ENU-induced mouse mutants by large-scale sequencing, including a splice-site mutation in nucleoredoxin2009

    • 著者名/発表者名
      Boles, M.K.
    • 雑誌名

      PLoS Genetics 5

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Nucleoredoxin regulates the intensity of the Wnt/β-catenin pathway through stabilization of Dishevelled2010

    • 著者名/発表者名
      船戸洋佑
    • 学会等名
      第62回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2010-05-20
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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