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新たな酸化ストレス依存性経路の同定

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 21117515
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学

研究代表者

中野 裕康  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70276476)

研究期間 (年度) 2009 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2010年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2009年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワード酸化ストレス / アポトーシス / ERK / 肝炎 / STAT3 / イメージング / トランスジェニックマウス / EGFP / グルタチオン
研究概要

酸化ストレスにより誘導され、組織修復に関与する遺伝子を同定するために胎児線維芽細胞(MEFs)をin vitroでH_2O_2刺激し、ゲノムワイドなトランスクリプトーム解析を行い、組織修復に関与する候補遺伝子を同定し、Oxidative stress-inducible factor (OIF)と仮に命名した。Oif遺伝子はH_2O_2刺激によりmRNAレベルおよびタンパクレベルで誘導され、さらに劇症肝炎に伴い発現が誘導された。OIFは初代培養の肝細胞に添加することにより組織修復に関与する転写因子STAT3のリン酸化を誘導し、OIF自身もH2O2刺激依存性に肝細胞から主に分泌されることが明らかとなった。次にOif遺伝子の転写制御機構を解析した結果、MEK(ERKの活性化キナーゼ)のインヒビターや、Erk2 siRNA処理によりOifの発現が著明に抑制されたことからOif遺伝子の発現にはROS依存性のERK2の活性化が必要であることが示された。さらにOif promoterを用いたレポーターアッセイの結果、Oifの酸化ストレス依存性の発現誘導には上流に存在する二つのAP-1のエレメントが必須であり、この領域に変異を導入することにより、酸化ストレス依存性のプロモーターの活性化がほぼ完全に抑制されることが明らかとなった。そこでAP-1のエレメントに会合する転写因子をクロマチン免疫沈降法により検討したところFra1が恒常的にこのエレメントに結合しており、さらに酸化ストレスが加わることによりその結合が増強することが明らかとなった。さらにFra1 siRNAにより酸化ストレス依存性のOIF産生は著明に抑制されることが明らかとなった。以上のことよりROS-ERK2-Fra1という新たな酸化ストレス依存性のシグナル経路の存在が明らかとなり、さらにその経路を介してOIFの発現が誘導されることが初めて明らかとなった。

報告書

(2件)
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex2011

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga, et al.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells2011

    • 著者名/発表者名
      Ushio, et al.
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fate-determining mechanisms in epithelial-myofibroblast transition : major inhibitory role for Smad32010

    • 著者名/発表者名
      Masszi, et al.
    • 雑誌名

      J Cell Biol

      巻: 188 ページ: 383-399

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF5 deficiency accelerates atherogenesis in mice by increasing inflammatory cell recruitment and foam cell formation2010

    • 著者名/発表者名
      Missiou, et al.
    • 雑誌名

      Circ Res

      巻: 107 ページ: 757-766

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human lactoferrin activates NF-kappaB through the Toll-like receptor 4 pathway while it interferes with the lipopolysaccha ride-stimulated TLR4 signaling2010

    • 著者名/発表者名
      Ando, et al.
    • 雑誌名

      FEBS J

      巻: 277 ページ: 2051-2066

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] NF-κB2(p100) limits TNF-alpha-induced osteoclastogenesis.2009

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, S., Nakano, H.
    • 雑誌名

      J Clin Invest 119

      ページ: 2879-2881

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAFs is a critical mediator of in vitro signals and in vivo functions of LMP1, the viral oncogenic mimic of CD40.2009

    • 著者名/発表者名
      Kraus, Z.J., Nakano, H,, Bishop, G.A.
    • 雑誌名

      Proe Natl Acad Sci USA 106

      ページ: 17140-17145

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF2 phosphorylation modulates tumor necrosis factor α-induced gene expression and cell resistance to apoptosis.2009

    • 著者名/発表者名
      Blackwell, K., et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 29

      ページ: 303-314

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Hepatocyte-specific c-Flip-deficient mice uncover a causal link between oxidative stress and tissue repair2010

    • 著者名/発表者名
      Nakana H.
    • 学会等名
      8th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
    • 発表場所
      Kyoto, Japan.
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] TRAF2による腸管内ホメオスタシスの制御2010

    • 著者名/発表者名
      中野裕康
    • 学会等名
      第19回日本Cell Death学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレスと組織修復を仲介する因子の同定2010

    • 著者名/発表者名
      中野裕康
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Hepatocyte-specific deletion of c-Flip gene reveals acrucial role in protection of hepatocytes from apoptosis2010

    • 著者名/発表者名
      Nakano, et al.
    • 学会等名
      14 th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      Kobe, Japan
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] A crucial role in c-FLIP in preventing TNF alpha- and Concanavalin A-induced hepatitis.2010

    • 著者名/発表者名
      仁科隆史, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent ROS and JNK activation in tumor cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Nakano, et al.
    • 学会等名
      12th Interbational TNF conference
    • 発表場所
      Madrid, Spain
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] A crucial role for constitutive autophagy in degranulation of mast cells2009

    • 著者名/発表者名
      Ushio, et al.
    • 学会等名
      第39回日本免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Spontaneous development of severe inflammatory bowel disease in traf2^<-/-> mice2009

    • 著者名/発表者名
      Piao et al.
    • 学会等名
      第39回日本免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2018-03-28  

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