死後脳の多階層解析による統合失調症病態の層別化

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00180
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 國井 泰人 東北大学, 災害科学国際研究所, 准教授 (00511651)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 統合失調症 / 死後脳 / 層別化 / RNAseq / オミックス解析 / パスウェイ解析 / ストレス応答 / GABA

研究開始時の研究の概要

本研究では、統合失調症病態メカニズムの解明を目的に、福島精神疾患死後脳バンク及びび新潟大学脳研究所保管の死後脳を測定対象とし、ストレス関連分子やGABA関連分子のSNPs、脳特異的デノボ変異、CNV、メチル化、及びmRNA発現について、NGSで調べ、それらのデータに基づいてクラスター解析、パスウェイ解析を行う。また、上記で同定した統合失調症脳内分子プロファイルをエンドフェノタイプとして、各々の遺伝子多型や生前の臨床情報との関連を解析し、関連の大きい分子については脳組織切片で免疫組織化学的に検討し、タンパク発現定量を行う。以上を通して、統合失調症脳病態を多階層で検証し、層別化する。

研究実績の概要

網羅的SNP解析、CNV解析、RNA-seq解析、メチル化アレイ解析を実施し、得られた死後脳オミックスデータを用いて、統合失調症病態について下記の新規所見を得た。GABA系の関連分子とμオピオイド受容体（MOR）に焦点を当てた網羅的解析では、MOR遺伝子上のSNP rs1799971は人種依存的に統合失調症リスクと脳内のMOR発現量と抗精神病薬反応性に影響を与えることを発見した。また、前頭前皮質のRNA-seqデータを用いて、ストレス関連分子の遺伝子発現量に基づき統合失調症を高ストレス応答群と低ストレス応答群に層別化した研究では、両群のパスウェイ解析でDNA二重鎖切断の修復に関わる経路に最大の差を見出し、高ストレス応答群ではDNA損傷とそれに伴う修復機構の亢進が生じてde novo変異などの修復エラーを介して統合失調症の発症に至る可能性が考えられた。さらに、同じく前頭前皮質のRNA-seqデータを用いて統合失調症と健常対照群を比較した解析では、両群で発現量が異なる遺伝子（Deferential Expressed genes; DEGs）を8551個同定し、それらに対して重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析を実施したところ、多発性硬化症関連遺伝子群、炎症関連遺伝子群及びCREB関連遺伝子群の3つの症状関連遺伝子群を見出した。このうち、多発性硬化症関連遺伝子は、網羅的SNPs解析から算出したpolygenic risk score（PRS）と有意な関係にあり、遺伝的枠組みの影響を強く受けていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 死後脳の多階層解析による統合失調症病態の層別化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 49(3) ページ: 157-160
• [雑誌論文] 死後脳を用いた統合失調症研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人、日野瑞城、富田博秋
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 65(4) ページ: 417-424
• [雑誌論文] Elevation of EGR1/zif268, a Neural Activity Marker, in the Auditory Cortex of Patients with Schizophrenia and its Animal Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwakura Yuriko、Kawahara-Miki Ryoka、Kida Satoshi、Sotoyama Hidekazu、Gabdulkhaev Ramil、Takahashi Hitoshi、Kunii Yasuto、Hino Mizuki、Nagaoka Atsuko、Izumi Ryuta、Shishido Risa、Someya Toshiyuki、Yabe Hirooki、Kakita Akiyoshi、Nawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: in press 号: 9 ページ: 2715-2727
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03599-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、（中略）、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: - 号: 5 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of DPYSL2 expression by mTOR signaling in schizophrenia: Multi-level study of postmortem brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ryuta、Hino Mizuki、Nagaoka Atsuko、Shishido Risa、Kakita Akiyoshi、Hoshino Mikio、Kunii Yasuto、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 73-81
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患ブレインバンクの現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子、國井泰人、大沼裕美、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 精神科 巻: 40 ページ: 416-421
• [雑誌論文] Evidence for Altered Phosphoinositide Signaling-Associated Molecules in the Postmortem Prefrontal Cortex of Patients with Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunii Yasuto、Matsumoto Junya、Izumi Ryuta、Nagaoka Atsuko、Hino Mizuki、Shishido Risa、Sainouchi Makoto、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kakita Akiyoshi、Yabe Hirooki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 15 ページ: 8280-8280
  • DOI: 10.3390/ijms22158280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 死後脳マルチオミクス・プロファイルに基づく統合失調症病態の構成的理解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 11 ページ: 1051-1055
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 精神疾患ブレインバンクと死後脳研究の現在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人、長岡敦子、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 32 ページ: 179-185
  • NAID: 130008134590
• [学会発表] Elevation of EGR1/zif268 in the auditory cortex of patients with schizophrenia and its animal model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Iwakura, Ryoka Kawahara-Miki, Satoshi Kida, Hidekazu Sotoyama, Ramil Gabdulkhaev, Hitoshi Takahashi, Yasuto Kunii, Mizuki Hino, Atsuko Nagaoka, Ryuta Izumi, Risa Shishido, Toshiyuki Someya, Hirooki Yabe, Akiyoshi Kakita, Hiroyuki Nawa
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] 福島精神疾患ブレインバンクの取り組みについて (2022)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子, 國井泰人, 大沼裕美, 日野瑞城, 泉竜太, 宍戸理紗, 矢部博興
  • 学会等名: 第7回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム
• [学会発表] ストレス関連分子による統合失調症死後脳の層別化と群間の発現変動遺伝子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宍戸理紗, 國井泰人, 日野瑞城, 長岡敦子, 泉竜太, 柿田明美, 矢部博興
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] μオピオイド受容体発現量及び統合失調症発症リスクに対するOPRM1 rs1799971多型の人種依存的な効果：メタ解析と死後脳研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮原一総, 日野瑞城, 宍戸理紗, 泉竜太, 長岡敦子, 柿田明美, 矢部博興, 富田博秋, 國井泰人
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] Glucose取り込み低下を伴う脳毛細血管障害は新たな精神疾患の指標となりうるか (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井 誠、岡戸晴生
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] 死後脳を用いた統合失調症脳病態のストレス・炎症関連分子による層別化の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 宍戸理紗、國井泰人、日野瑞城、長岡敦子、泉竜太、柿田明美、矢部博興
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会
• [学会発表] High Sugar Diets Contribute to Brain Angiopathy with Impaired Glucose Logistics and Induce Psychosis-related Higher Brain Dysfunctions in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Hirai, Hideki Miwa, Kunii Yasuto, Makoto Arai, Haruo Okado
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
• [学会発表] 栄養環境依存的な統合失調症モデルマウスの解析から得た、統合失調症『脳内エネルギー不全仮説』の提唱 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井 誠、岡戸晴生
  • 学会等名: 第16回日本統合失調症学会