脳-腸相関に着目したストレス性精神障害の構成的理解

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00184
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: ストレス / レジリエンス / うつ病 / 腸内細菌 / 腸-脳相関 / 代謝物 / 脳ー腸相関 / 迷走神経 / 脳-腸相関

研究開始時の研究の概要

可溶性エポキシド加水分解酵素（Ephx2）は、多価不飽和脂肪酸代謝に関わる酵素で、抗炎症作用を有するエポキシ脂肪酸を加水分解する酵素である。興味深い事に、Ephx2遺伝子欠損マウスは、社会的敗北ストレスを与えても、うつ様行動を示さないレジリエンスであった。またArid5a遺伝子欠損マウスは、社会的敗北ストレスを与えても、うつ様行動を示さないレジリエンスであった。本研究では、社会的敗北ストレスを施行してもうつ様行動を示さなかったEphx2遺伝子欠損マウスおよびArid5a遺伝子欠損マウスのレジリエンスの生物学的機序を脳-腸相関の視点から明らかにすることである。

研究実績の概要

ストレスは多くの精神疾患の発症に関係しているが、同じストレスを受けても個々の適応力の差で、精神疾患を発症する方と発症しない方が居る。実験動物においても、同じストレスを与えても、うつ様行動を示す動物とうつ様行動を示さない動物が存在する。今回、ラットに回避不能な電気ショックを足に与えて、うつ様行動を示すラットと示さないレジリエンスなラットに分けて、腸内細菌叢解析と血液中メタボローム解析を実施した。その結果、ストレス後の脆弱性とレジリエンスの違いに、腸内細菌叢や腸内細菌が生成する様々な代謝物が関係している可能性を見出した。
合成麻薬MDMAは、わが国をはじめとする多くの国において乱用が社会問題になっている違法薬物である。しかしながら、欧米では心理療法に加えてMDMAを投与することにより、重度のPTSD患者の症状を改善することが、第三相臨床治験で明らかになった。さらに、米国における疫学研究により、MDMA使用経験者は、その後、うつ病などの精神疾患を発症する割合が低くなることが報告された。今回、マウスを用いた試験で、MDMAを2週間投与したマウスは、その後、繰り返しのストレスを与えてもうつ様行動を示さず、レジリエンスであった。またMDMA投与によるレジリエンスに、腸内細菌叢が関与している可能性を報告した。
このように、ストレス後の精神疾患発症の違いには、腸内細菌叢を介する腸-脳相関が関与している可能性があることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 鄭州大学/四川大学/同済医学院(中国)
• [国際共同研究] University of California at Davis(米国)
• [雑誌論文] Key role of the gut-microbiota-brain axis via the subdiaphragmatic vagus nerve in demyelination of the cuprizone-treated mouse brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Eguchi A, Yang Y, Chang L, Wan X, Shan J, Qu Y, Ma L, Mori C, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 176 ページ: 105951-105951
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105951
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repeated use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine is associated with the resilience in mice after chronic social defeat stress: A role of gut-microbiota-brain axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Qu Y, Eguchi A, Wan X, Ma L, Chang L, Shan J, Yang Y, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 320 ページ: 115020-115020
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2022.115020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arketamine for cognitive impairment in psychiatric disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: in press 号: 7 ページ: 1513-1525
  • DOI: 10.1007/s00406-023-01570-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of arketamine on the reduced bone mineral density in susceptible mice after chronic social defeat stress: Role of the gut-microbiota-bone-brain axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Chang L, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 228 ページ: 109466-109466
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal compositions of gut microbiota and metabolites are associated with susceptibility versus resilience in rats to inescapable electric stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Eguchi A, Fujita Y, Wan X, Chang L, Yang Y, Shan J, Qu Y, Ma L, Shirayama Y, Mori C, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 331 ページ: 369-379
  • DOI: 10.1016/j.jad.2023.03.073
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gut-microbiota-brain axis by bile acids in depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 76(7) 号: 7 ページ: 281-281
  • DOI: 10.1111/pcn.13370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut-microbiota-brain axis in the vulnerability to psychosis in adulthood after repeated cannabis exposure during adolescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Qu Y, Yang Y, Chang L, Shan J, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 巻: 272(7) 号: 7 ページ: 1297-1309
  • DOI: 10.1007/s00406-022-01437-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fecal microbiota transplantation from patients with rheumatoid arthritis causes depression-like behaviors in mice through abnormal T cells activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, Zhang Q, Tang Z, Lu C, Wu L, Zhong Y, Chen Y, Hashimoto K, Luo Y, Liu Y
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1038/s41398-022-01993-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 10.1016/j.neubiorev.2022.104762 (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Yang J, Hashimoto K
  • 雑誌名: Neurosci Biobehav Rev 巻: 139 ページ: 104762-104762
  • DOI: 10.1016/j.neubiorev.2022.104762
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-lasting beneficial effects of maternal intake of sulforaphane glucosinolate on gut microbiota in adult offspring (2022)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Chang L, Liu G, Wang X, Yang Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 109 ページ: 109098-109098
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gut-liver axis in sepsis: interaction mechanisms and therapeutic potential (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Liu H, Hashimoto K, Yuan S, Zhang J
  • 雑誌名: Crit Care 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s13054-022-04090-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depression-like behaviors in mouse model of Sjogren's syndrome: A role of gut-microbiota-brain axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Pu Y, He Y, Zhao X, Zhang Q, Wen J, Hashimoto K, Liu Y
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav 巻: 219 ページ: 173448-173448
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2022.173448
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of spleen nerve denervation on depression-like phenotype, systemic inflammation, and abnormal composition of gut microbiota in mice after administration of lipopolysaccharide: A role of brain-spleen axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Zhang J, Fujita Y, Shinno-Hashimoto H, Shan J, Wan X, Qu Y, Chang L, Wang X, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 317 ページ: 156-165
  • DOI: 10.1016/j.jad.2022.08.087
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A role of gut-microbiota-brain axis via subdiaphragmatic vagus nerve in depression-like phenotypes in Chrna7 knock-out mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Eguchi A, Wan X, Chang L, Wang X, Qu Y, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 120 ページ: 110652-110652
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of broad-spectrum antibiotics on the gut-microbiota-spleen-brain axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Eguchi A, Sakamoto A, Fujita Y, Yang Y, Qu Y, Hatano M, Mori C, Hashimoto K
  • 雑誌名: Brain Behav Immun Health 巻: 27 ページ: 100573-100573
  • DOI: 10.1016/j.bbih.2022.100573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] (R)-ketamine ameliorates demyelination and facilitates remyelination in cuprizone-treated mice: A role of gut-microbiota-brain axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Chang L, Wan X, Tan Y, Qu Y, Shan J, Yang Y, Ma L, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 165 ページ: 105635-105635
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions (2022)
  • 著者名/発表者名: Chang L, Wei Y, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: 182 ページ: 44-56
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain-spleen axis in health and diseases: A review and future perspective (2022)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Wang T, Liao L, Fan X, Chang L, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: 182 ページ: 130-140
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ingestion of Faecalibaculum rodentium causes depression-like phenotypes in resilient Ephx2 knock-out mice: A role of brain-gut-microbiota axis via the subdiaphragmatic vagus nerve (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang S, Ishima T, Qu Y, Shan J, Chang L, Wei Y, Zhang J, Pu Y, Fujita Y, Tan Y, Wang X, Ma L, Wan X, Hammock BD, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 292 ページ: 565-573
  • DOI: 10.1016/j.jad.2021.06.006
  • 査読あり / 国際共著