| 研究領域 | マルチスケール精神病態の構成的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H00203
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
相澤 秀紀 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80391837)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | うつ病 / 手綱 / 神経回路 / 神経細胞 / マルチスケール / モノアミン / 手綱核 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
うつ病の症状は多岐にわたり、その背景には個別の神経回路の失調が関与している可能性が高い。申請者は、モノアミン制御領域である手綱に存在する複数の亜核経路がうつ病症状の多様性を説明するかを多階層解析により検証する。具体的には、手綱亜核経路の神経伝達を個別に遮断する遺伝子改変マウスを作成し（遺伝子・細胞レベル）、モノアミン代謝や動物行動に与える影響を生理学・行動学的に解析する（回路・行動レベル）。
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| 研究実績の概要 |
昨年度までに手綱核の遺伝学的操作を可能にするBrn3a-IRES-Flp系統を確立し、内側手綱回路の神経回路操作法を検証した。今年度は、これらの研究成果を発展させ、哺乳類で発達している外側手綱回路の遺伝学的標識を行った。以下の２つのアプローチを検討した。１）Brn3a-IRES-Flp; Rosa-CAG-FL-EGFP-TeNT系統を用いた神経伝達遮断実験。外側手綱の投射する、正中縫線核へ逆行性ウイルスベクターAAVrg-EF1a-mCherry-Creを注入し、外側手綱特異的な遺伝子操作を可能にした。現在、ウイルス感染動物の行動解析を行なっている。２）Brn3a-IRES-Flp単独系統の正中縫線核へ、新規に開発されたAAVrg-Syn-fDIO-hM3D-mCherryを注入したが、上記同様のウイルス液濃度では逆行性感染の効率が低く、ごく少数の細胞のみを標識した。現在、ウイルス感染効率の最適化を行なっている。
一方で、対象群に対して行ったhM3Dを発現する順行性ウイルスベクターは手綱の亜領域に対して、非特異的ではあるが、高い感染効率を示していた。このhM3Dを発現する手綱核細胞をリガンドであるClozapine-N-oxideで活性化させたところ、マウスのホームケージ活動の一時低下がみられた。さらに、これらのマウスの手綱組織における遺伝子発現解析を行ったところ、interleukine-1bなどの向炎症性サイトカインの発現がみられた。これらの結果は、化学遺伝学プローブhM3Dにより活性化した神経細胞が何らかの機構により手綱局所の神経炎症を惹起したことを示唆している。また、神経炎症がうつ病様の行動異常に与える影響をマウスで調べ、国際学術雑誌Shockに発表した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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