精神疾患発症における脳内免疫細胞CAMsの可能性

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00204
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 増田 隆博 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80615287)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 中枢神経系マクロファージ / ミクログリア / 脳境界マクロファージ / 精神疾患 / 遺伝子改変マウス / 中枢神経系疾患

研究開始時の研究の概要

本研究課題で得られた成果は、CAMs が持つ生理機能の全貌解明に大きく貢献することが予想され、またCAMs の異常活性化や機能不全が齎す新たな中枢神経系疾患”CAMs 病”の発見に繋がる可能性もあり、精神疾患に対する新たな”ドラッガブル”な細胞標的の創出につながることも期待される。

研究実績の概要

本研究では、１細胞トランスクリプトーム解析法やfate mapping法、遺伝子改変技術などの最新技術を駆使して脳境界マクロファージとミクログリアの機能を正確に分けて解析し、精神疾患発症に対する脳境界マクロファージの関与を明らかにすることを目的としている。
本年度は、妊娠期ウィルス感染を模したPolyIC投与誘発性精神疾患モデルを用いて、発生各時期における脳境界マクロファージの分布動態、遺伝子発現プロファイルに関して、正常マウスとの比較解析を行った。特に、脳境界マクロファージおよびミクログリアを標的とした１細胞トランスクリプトーム解析においては、発達時期特異的に出現するサブタイプが観察され、またPolyIC投与誘発性精神疾患モデルにおいて、出現頻度が変化する細胞集団を捉えることに成功した。今後は、こうした特殊なサブタイプの時空間的分布パターンを正確に理解すると共に、それぞれのサブタイプが担う役割について詳細な解析を進める。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究計画で進める精神疾患モデル動物における脳境界マクロファージの動態・分布・遺伝子プロファイル・多様性の詳細な解析は順調に遂行されており、また有望な結果が得られているため。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画をもとに、精神疾患を中心とした中枢神経系疾患発症メカニズムの解明に向け、脳境界マクロファージに焦点を絞り、研究代表者自身が作成した特異的細胞機能操作ツールを用いた包括的な機能解析を進める。

研究成果

• [国際共同研究] University of Freiburg/University of Leipzig/Max Planck Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] Karolinska Institute/Uppsala University(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Paris(フランス)
• [国際共同研究] University of California(米国)
• [国際共同研究] University of Edinburgh and UK DRI(英国)
• [雑誌論文] Specification of CNS macrophage subsets occurs postnatally in defined niches. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda T,Amann L,Monaco G,Sankowski R,Staszewski O,Krueger M,Gaudio FD,He L,Paterson N,Nent E,Fernandez-Klett F,Yamasaki A,Frosch M,Fliegauf M,Bosch LFP,Ulupinar H,Hagemeyer N,Schreiner D,Dorrier C,Tsuda M,Grothe C,Joutel A,Daneman R,Betsholtz C,Lendahl U,Knobeloch KP,Laemmermann T,Priller J,Kierdorf K,Prinz M
  • 雑誌名: Nature 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A spinal microglia population involved in remitting and relapsing neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohno Keita、Shirasaka Ryoji、Yoshihara Kohei、Mikuriya Satsuki、Tanaka Kaori、Takanami Keiko、Inoue Kazuhide、Sakamoto Hirotaka、Ohkawa Yasuyuki、Masuda Takahiro、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Science 巻: 376 号: 6588 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1126/science.abf6805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 多様な脳内マクロファージと治療標的としての可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第2回SAMURAI研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular and molecular heterogeneity of CNS macrophages in health and disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] Decoding brain environment through single-cell analysis of microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] ミクログリアという小さな細胞の多彩な能力 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 脳科学若手の会 第２４回談話会「Microglia」
  • 招待講演
• [学会発表] マウスおよびヒト脳内におけるミクログリアの多様性および可塑性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Diversity and plasticity of microglia in mouse and human brains (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 脳実質ミクログリアと脳境界マクロファージ (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会