iPS細胞技術及び患者臨床情報を用いた精神疾患の分子病態の多階層解析

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00213
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京農業大学
• 研究代表者: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: iPS細胞 / 精神疾患 / トランスオミクス解析 / リン酸化プロテオミクス解析

研究開始時の研究の概要

我々は、精神疾患の分子病態を明らかにすべく、患者神経細胞が解析可能となるiPS細胞関連技術を用いた研究を実施してきました。特に、精神疾患の理解には、病態に直結する効果サイズが大きいと考えられる変異を１つ１つ、地道に解析することが重要であると考えています。本研究では、疾患との関連性が強く示唆されている3q29領域欠失及びPOGZのde novo変異(Q1042R変異)により引き起こされる精神疾患の分子病態を、患者由来のiPS細胞や対応する疾患モデルマウスを用いて、詳細に明らかにします。

研究実績の概要

これまでの研究で3q29欠失変異やPOGZ点変異により神経細胞の分化・発達異常および精神行動に障害が生じることを見いだしているが、その詳細な分子メカニズムは未解明であり、本研究では、その分子メカニズムを包括的に明らかにする計画である。具体的には、①分子神経科学的手法による神経機能の解析、および②電気生理学的手法による神経機能解析を包括的に実施し、患者iPS神経細胞の機能異常を明らかにする。さらに、トランスオミクス解析等、種々の解析により分子仮説を導きだし、その詳細な分子基盤を明らかにする計画である。本年度は、POGZ遺伝子座にde novo点突然変異を持つ患者から樹立したiPS細胞由来分化神経細胞を用いた解析をさらに推進した。具体的には、POGZ変異がタンパク質の挙動に与える影響を調べることを目的として、患者iPS細胞由来神経幹細胞を神経細胞へと分化させたサンプルを用いて、網羅的リン酸化プロテオミクス解析を実施した。その結果、iPS細胞由来の幼若神経細胞において、POGZ変異により、神経幹細胞から神経細胞への分化に重要であることが示唆されている分化関連シグナルを仲介する分子群のリン酸化レベルが低下していることが明らかになった。また、神経幹細胞が神経細胞ではなく、その他の神経系の細胞へと異常に分化してしまうことを示唆するデータを得た。今年度の結果から、POGZ変異により、広範な分化関連シグナルに異常が生じることが示唆された。この結果は、同定したリン酸化タンパク質が関与するシグナルネットワークを包括的に明らかにすることにより、POGZ変異の分子病態の一端が明らかになる可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dorsal raphe serotonergic neurons preferentially reactivate dorsal dentate gyrus cell ensembles associated with positive experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Kisaka Yuri、Nomura Kento、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Kawai Hiroyuki、Seiriki Kaoru、Nagayasu Kazuki、Kasai Atsushi、Shirakawa Hisashi、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112149-112149
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Ono Ami、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Tanimoto Kotaro、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • 雑誌名: Peptides 巻: 161 ページ: 170940-170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide?VIPR2 signaling regulates tumor cell migration (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Yamasaka Misa、Ozasa Kairi、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Waschek James A.、Ago Yukio
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 852358-852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism-associated ANK2 regulates embryonic neurodevelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Shotaro、Baba Masayuki、Fukushima Hotaka、Miura Daiki、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 605 ページ: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling schizophrenia with iPS cell technology and disease mouse models (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 175 ページ: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 患者iPS細胞由来分化神経系細胞を用いた3q29領域欠失変異の分子病態解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野翔太郎、高田智弘、鮎澤有希子、福島穂高、三浦大樹、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会行動異常はオキシトシンの投与により回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹本智哉、馬場優志、北川航平、永安一樹、勢力薫、早田敦子、笠井淳司、吾郷由希夫、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] Modelling psychiatric disorders with patient iPSC-derived neurons and mouse disease models (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T
  • 学会等名: Molecular and Cellular Cognition Society Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impaired neurodevelopment in iPS cell-derived neural stem cells from psychiatric patients with 7q36.3 microduplication (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Baba M, Takemoto T, Nagayasu K, Kasai A, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Ago Y, Nakazawa T
  • 学会等名: VPAC ISBAP 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Intranasal oxytocin administration suppresses social contactinduced neural activity in a POGZ-Q1038R (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K, Baba M, Takemoto T, Tanuma M, Hayashida M, Yamaguchi S, Ago Y, Seiriki K, Hayata-Takano A, Takuma K, Kasai A, Hashimoto H, Nakazawa T
  • 学会等名: SfN meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 胎生期の脳発達における自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎、馬場 優志、福島 穂高、三浦 大樹、橋本 均、中澤 敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２回年会
• [学会発表] 環境エンリッチメントがマウス脳機能に与える影響及びその分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋本 祐弥、奥山 灯、福島 穂高、三浦 大樹、中澤 敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２回年会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の脳発達における機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎, 馬場 優志, 橋本 均, 中澤 敬信
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] "POSTSYNAPTIC STRUCTURE FORMATION OF HUMAN IPS CELL-DERIVED NEURONS TAKES LONGER THAN PRESYNAPTIC FORMATION DURING NEURAL DIFFERENTIATION IN VITRO" (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Togo, Hayato Fukusumi, Tomoko Shofuda, Hiroshi Ohnishi, Hiroyuki Yamazaki, Mariko K. Hayashi, Nana Kawasaki, Nobuyuki Takei, Takanobu Nakazawa, Yumiko Saito, Kousuke Baba, Hitoshi Hashimoto, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao, Hideki Mochizuki, Yonehiro Kanemura
  • 学会等名: International sympoium Tokyo 2021, ISSCR
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP 2021
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: 第117回 日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患のトランスレーショナル研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会 BPNP
  • 招待講演